中国重症肌无力诊断和治疗及注意事项

一般治疗

1胆碱酯酶抑制剂治疗
此类药物是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG患者。不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。国内一般最大剂量为480mg/d，分3～4次口服。
2免疫抑制药物治疗
1. 糖皮质激素
是治疗MG的一线药物，可使70％～80％MG患者症状得到显著改善。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，被广泛应用于MG的治疗。目前常用于治疗重症肌无力的糖皮质激素包括：醋酸泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松。使用方法：醋酸泼尼松0.5～1.0 mg/kg，每日晨顿服；或20 mg/d晨顿服（糖皮质激素剂量换算关系为：5.0 mg醋酸泼尼松=4 mg甲泼尼龙=0.75 mg地塞米松），每3天增加醋酸泼尼松5.0 mg直至足量（60～80 mg）。通常2周内起效，6～8周效果最为显著。如病情危重，在经良好医患沟通并做好充分机械通气准备下，可用糖皮质激素冲击治疗，其使用方法为：甲泼尼龙1 000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注2 d；或者地塞米松10～20 mg/d，静脉滴注1周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲泼尼龙，晨顿服。视病情变化调整药物剂量，醋酸泼尼松或甲泼尼龙减量需要根据患者病情改善情况个体化，如病情稳定并趋好转，可维持4～16周后逐渐减量；一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每2～4周减5～10 mg，至20 mg左右后每4～8周减5 mg，酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加剧。成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，为尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗效、减少激素不良反应，应早期联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素A或他克莫司等。甲泼尼龙与醋酸泼尼松相比较起效快，无须肝脏转化直接发挥抗炎作用。抗炎作用是醋酸泼尼松的1.25倍，可迅速改善MG临床症状；甲泼尼龙与受体亲和力高，免疫抑制作用是醋酸泼尼松的18倍；不良反应较少，对肝功能不全及联合使用免疫抑制剂的MG患者比较安全，疗效可靠；药物清除率不会因时间延长而增加，从而药物在体内可维持恒定浓度，避免因其在体内维持剂量不足而影响疗效。
使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，40％～50％的MG患者肌无力症状会在4～10 d内一过性加重并有可能促发肌无力危象，因此，对病情危重、有可能发生肌无力危象的MG患者，应慎重使用糖皮质激素；同时应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。
2.硫唑嘌呤
是治疗MG的一线药物。眼肌型MG和全身型MG皆可使用，可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量。部分儿童（>3岁）和少年MG患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后3～6个月起效，1～2年后可达全效，可以使70％～90％的MG患者症状得到明显改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。使用方法：儿童每日1～2 mg/kg，成人每日2～3 mg/kg，分2～3次口服。如无严重和（或）不可耐受的不良反应，可长期服用。开始服用硫唑嘌呤7～10 d后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。不良反应包括：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功能损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的MG患者，在服药期间至少2周复查血常规、4周复查肝、肾功能各1次。有条件的情况下，建议在用硫唑嘌呤前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。
3.环孢菌素A
用于治疗全身型和眼肌型MG的免疫抑制药物。通常使用后3～6个月起效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的MG患者；环孢菌素A也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度。如无严重不良反应可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但不良反应较硫唑嘌呤少。使用方法：每日口服2～4mg/kg，使用过程中注意监测血浆环孢菌素A药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要不良反应包括：肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各1次，以及监测血压。
4.他克莫司
为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的MG患者，特别是抗RyR抗体阳性的MG患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其不良反应。他克莫司起效较快，一般2周左右起效。使用方法：口服3.0 mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型MG患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。如无严重不良反应，可长期服用。不良反应包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1次。
5.环磷酰胺
用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并可在6～12个月时减少糖皮质激素用量。使用方法为：成人静脉滴注400～800 mg/周，或分2次口服，100 mg/d，直至总量10～20 g，个别患者需要服用到30 g；儿童每日3～5 mg/kg（≤100 mg）分2次口服，好转后减量为每日2 mg/kg。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。
6.吗替麦考酚酯（MMF）

MMF为治疗MG的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法：0.5～1.0 g/次，每日2次。MMF与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾不良反应小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药第1个月1次/周查全血细胞计数，第2、3个月每个月2次，3个月后每个月1次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。

7.抗人CD20单克隆抗体（利妥昔单抗，rituximab）

利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病。在治疗MG时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者，特别是抗MuSK抗体阳性的MG患者。作为成年MG患者单一治疗药物，推荐剂量为375 mg/m2体表面积，静脉滴注，每周1次，22 d为一疗程，共给药4次。利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 h，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。不良反应包括：发热、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。在使用上述免疫抑制剂和（或）免疫调节剂时应定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的不良反应，则应停用或者选用其他药物。对抗乙型肝炎抗原抗体阳性且肝功能不全的MG患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前2～4周应该使用核苷（酸）类似物进行预防性治疗。

3静脉注射用丙种球蛋白
主要用于病情急性进展、手术术前准备的MG患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5～10 d左右起效，作用可持续2个月左右。与血浆置换疗效相同，不良反应更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。使用方法为：每日400 mg/kg，静脉注射5 d。不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。
4血浆置换

主要用于病情急性进展期、出现肌无力危象患者、胸腺切除术前和围手术期处理以及免疫抑制治疗初始阶段，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第1周隔13 1次，共3次，若改善不明显则其后每周1次，常规进行5～7次。置换量每次用健康人血浆1500 ml和706代血浆500 ml。多于首次或第2次血浆置换后2 d左右起效，作用可持续1～2个月。在使用丙种球蛋白冲击后4周内禁止进行血浆置换。不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。

5胸腺摘除手术治疗

疑为胸腺瘤的MG患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术可使部分MG患者临床症状得到改善，而部分MG患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生的MG患者，轻型者（Osserman分型I）不能从手术中获益，而症状相对重的MG患者（Osserman分型Ⅱ～Ⅳ），特别是全身型合并AChR抗体阳性的MG患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。胸腺摘除手术后通常在2～24个月病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分MG患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除术后几年甚至数年后MG症状复发，但总体来说多数胸腺异常的MG患者能从手术中获益。一般选择手术的年龄为18周岁以上。MG症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白。

6胸腺放射治疗

随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟，MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。分次日量1～2 Gy，每周5次，一般总量50～60 Gy，可获疗效。

7其他

进行呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼，可以改善肌力。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控制。

不同类型MG患者的治疗

1单纯眼肌型MG
任何年龄均可起病，相对的发病高峰是10岁之前的儿童和40岁之后的男性。80％以上的MG患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗。近年来回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如醋酸泼尼松等治疗新发的单纯眼肌型MG患者，与单纯使用胆碱酯酶药物或未经治疗者比较，可显著改善眼部症状，并能有效地预防向全身型MG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究证据。为了得到满意而稳定的疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其不良反应。
2全身型MG
单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，应早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或MMF等。部分全身型MG患者需要甲泼尼龙冲击治疗，其中部分（40％～50％）患者在冲击过程中出现病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。
经甲泼尼龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。成年全身型MG患者如伴有胸腺异常，如胸腺肿瘤或胸腺增生，应积极早期胸腺摘除治疗。胸腺摘除手术后，多数MG患者原用药物剂量明显减少，甚至部分患者可停用药物、痊愈。儿童全身型MG患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。
3MG危象
呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难，危及生命者，应积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管或气管切开，监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压，并进一步判断MG危象的类型（表1）。如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如有比较严重的胆碱能过量反应，应酌情使用阿托品拮抗；如不能获得满意疗效时考虑用甲泼尼龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般5～7 d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品；同时给予甲泼尼龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。随着医学科学技术的发展，目前胆碱酯酶抑制剂的使用剂量有限（一般13总剂量不超480 mg），胆碱能危象已极为少见。若血气分析已发现呼吸衰竭（I型或Ⅱ型均可见），即应及时气管插管，并考虑正压通气。

人工辅助呼吸的MG患者需加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通过辅助呼吸

4妊娠期MG

MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数MG患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全，其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用。如欲计划近期怀孕，就应避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的药物，否则就需明确指出其风险性并做好有效的避孕。

5MuSK抗体阳性的MG患者

一般而言，AChR抗体阴性而MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道，抗CD加单抗可能对此类型肌无力有效；多次行胸腺摘除手术可使部分MuSK抗体阳性的MG患者从中获益。

MG患者合并其他疾病

MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、吉兰一巴雷综合征、再生障碍性贫血等疾病；部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。治疗MG过程中需注意的事项MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物，部分抗感染药物（如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类等以及二性霉素等抗真菌药物），部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、B.受体阻滞剂、异搏定等），部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等），部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉药物（如吗啡、度冷丁等），部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。

治疗MG过程中需注意的事项

MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物，部分抗感染药物(如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类等以及二性霉素等抗真菌药物)，部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、B．受体阻滞剂、异搏定等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药物(如吗啡、度冷丁等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。

其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。

预后

眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～30％始终局限于眼外肌，而在其余的50％～70％中，绝大多数患者可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20％左右的患者在发病1年内出现MG危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。广泛使用免疫抑制药物治疗之前，MG的病死率高达30％，而随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG的治疗，目前病死率（直接死于MG及其并发症的比例）已降至5％以下。