转移性肝癌专题六：神经内分泌瘤肝转移怎么治

神经内分泌肿瘤是一类少见而又容易误诊的肿瘤类型，可以发生于全身多个器官，最常见的发生部位在胃肠道及胰腺，夺去大名鼎鼎的苹果公司的创始人乔布斯生命的肿瘤就是胰腺神经内分泌瘤。神经内分泌瘤与其他肿瘤的不同之处在于，它能够分泌不同的内分泌激素或肽类释放入血，如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，产生一系列临床表现。患者可以出现面色潮红，不明原因腹痛，顽固性腹泻，低钾血症及反复发作的消化道溃疡，低血糖等。当肿瘤体积增大到一定程度后，也会出现肿瘤压迫等相关症状。

长期以来，由于临床医师对神经内分泌瘤缺乏相关的诊疗经验，检查手段不够，导致该疾病常常成为“疑难杂症”。很多患者辗转5-7年、多个临床科室才能最终确诊，极易延误诊治。因此，多数神经内分泌瘤患者确诊时分期较晚，已出现局部扩散甚至远处转移，失去了根治性手术治疗的机会，而转移最常见的部位就是肝脏。

神经内分泌瘤肝转移应该如何治疗？

首先，在任何抗肿瘤治疗前，我们都需要确定患者的病理诊断及肿瘤分期。

神经内分泌瘤的病理诊断十分重要，病理根据患者的肿瘤细胞Ki67指数和核分裂像，将肿瘤分为G1,G2,G3期，恶性程度依次增高。G1-G2期患者我们通常称为神经内分泌瘤，而G3期则称为神经内分泌癌。三种病理分期的临床治疗也不尽相同。神经内分泌肿瘤G1/G2期的患者，即使发生肿瘤转移，仍然属于低度恶性肿瘤，这类患者的预后也较好。而G3期神经内分泌癌患者出现了肝转移预后较差。

对于G1或G2期的患者，即使出现肝转移，也可以考虑手术切除或局部治疗，疗效较为理想。对于单个肝转移瘤，可行手术切除，而小于3cm 病灶可行消融治疗。对于年轻患者（年龄 <45岁）、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为 48%-60%。由于神经内分泌肿瘤是富血供的实体肿瘤，对于多发或者肿瘤负荷较高的肝转移灶，肝动脉化疗栓塞（介入治疗）能够取得较好的疗效，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为 73%-100%、57%-91% 及 33%-50%，症状控制时间可达 14-22个月。

对于G3期的神经内分泌瘤肝转移患者或者有肝脏以外其他部分转移灶的患者，除了肝脏局部治疗外，还需要接受全身系统治疗。在发病部位上，由于胰腺神经内分泌瘤相对非胰腺神经内分泌瘤恶性程度更高，因而治疗方法也有所区别。

神经内分泌瘤的系统治疗包括生物治疗，全身化疗及靶向治疗。

生物治疗：

生长抑素类似物（Somatostatin Analogs，SSA），包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神经内分泌瘤，对于生长抑素受体阳性的G3患者也可以考虑，但不作为首选。

全身化疗：

链脲霉素联合5-FU 和/或表阿霉素用于治疗 G1/G2神经内分泌瘤，肿瘤缓解率为 35%-40%。替莫唑胺单药、联合化疗或者靶向药物（替莫唑胺±卡培他滨±贝伐珠单抗）对 G1/G2神经内分泌瘤均适用。但铂类联合依托泊苷（EP/EC）是G3神经内分泌癌患者的首选方案，特别对于病理 Ki-67＞55%的患者尤其适用。而 Ki-67＜55% 的神经内分泌癌一线可以考虑替莫唑胺为主的方案，目前尚无公认的二线化疗方案。

靶向治疗：

舒尼替尼是第一个研发成功获批应用于分化好的胰腺神经内分泌肿瘤治疗的抗血管生成靶向药物，主要作用靶点为VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一项Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的疗效，舒尼替尼组与安慰剂组的中位无进展时间分别为 11.4 个月、5.5 个月（P<0.001）。遗憾的是，舒尼替尼没有在胰腺以外的神经内分泌肿瘤进一步进行III期临床试验，因此目前仅适用于胰腺神经内分泌瘤的患者。

依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。2011年依维莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤 III期随机对照临床试验，和舒尼替尼同期发表于顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。2015年伊维莫司在分化好的非胰腺神经内分泌肿瘤的III期临床试验也获得成功。2016年2月，美国FDA批准依维莫司治疗无法切除的、局部晚期或转移的进展性、分化良好、非功能性的胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤。因此，对于分化好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤，舒尼替尼和依维莫司无论使用顺序先后，目前都是指南一线推荐的靶向药物。

索凡替尼是和记黄埔医药自主开发的创新抗癌药物，是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期临床试验SANET-ep在中期分析中达到主要研究终点，研究提前获得成功，填补中国非胰腺神经内分泌瘤靶向治疗空白。针对胰腺NETs的III期SANET-p研究同样获得了理想的结果，预计在2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间将正式公布试验数据。和黄医药已于2019年11月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神经内分泌瘤的新药申请（NDA），并于12月获得优先审评资格，预计今年下半年会获批适应症。

免疫治疗：

神经内分泌瘤的免疫治疗目前仍然处于临床试验阶段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。然而，已有数据提示免疫单药治疗疗效相对有限。KEYNOTE-028研究使用帕母单抗治疗PD-L1阳性的类癌或胰腺神经内分泌肿瘤，6个月PFS为40%左右，12个月PFS为27%。对于进展缓慢的肿瘤而言，免疫治疗单药疗效并不理想。双免疫联合治疗提高药物疗效，免疫联合治疗（与化疗、靶向、PRRT联合）是未来研究的方向。

放射性同位素治疗：

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种放射性同位素治疗，被用来治疗胃，肠和胰腺神经内分泌肿瘤和对于放射性碘治疗无应答的罕见的甲状腺癌，但目前国内很少有开展。今年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上公布的一项真实世界研究显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌瘤。美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布的另一项CONTROL NET研究则提示，PRRT联合化疗在胰腺/中肠NET人群中获得更高的肿瘤缓解率，但在中肠神经内分泌瘤严重不良反应（血液学毒性）毒性发生率更高。

结语

随着影像学技术的不断发展，神经内分泌瘤的诊断手段越来越多，针对不同分级分期或部位的神经内分泌瘤所能选择的治疗方案也越来越多，推动了神经内分泌瘤个体化治疗的发展。神经内分泌瘤发生转移后，结合多学科的系统治疗和局部综合治疗，可以使患者总体生存期明显提升，生存质量必将得到进一步改善。