黑色素瘤

什么是黑色素瘤? 黑色素瘤的含义是什么?

　　源于皮肤，粘膜，眼和中枢神经系统色素沉着区域的黑素细胞的恶性肿瘤。

　　每年美国有25000个恶性黑素瘤新增病例，死亡约6000人。发病率在急速上升。日光照射是危险因素，同样危险因素还包括家族史，发生恶性斑痣，较大的先天性黑素细胞痣和发育不良性痣综合征。黑人少见。

分类
　　构成所有的恶性黑色素瘤只有一种恶性细胞类型，即被称作黑色素细胞的恶性色素产生细胞，但它们通过其形态，如梭形、圆柱形，而存在一些很少的区别。虽然眼部恶性黑色素瘤的形态是决定其行为的一个有意义的指标，但在皮肤恶性黑色素瘤中，每一种类型的形态基本类似。 即使它们的细胞不是黑色或暗褐色时，所有的黑色素细胞都含有色素小颗粒。在所有的病例中，都有产生黑色素——黑的色素所必需的酶。当恶性黑色素瘤扩散时，它们通常并不产生黑色素，因此被称为无色素沉着型，但是无色素沉着和有色素沉着型恶性黑色素瘤的恶性程度几乎是一样的。 恶性黑色素瘤最常见于皮肤，但有10%出现在眼部。在皮肤的最常见种类被称为表浅扩散型恶性黑色素瘤和小结节型恶性黑色素瘤，术语名称即代表所描述的放大的疾病模型。 恶性黑色素瘤能够出现在一些很少见的部位，如指或趾的指甲下，或在口腔、阴道或肛门内部的黏膜上。原发的恶性黑色素瘤还发现于覆盖大脑的色素组织（脑膜）上。不要把位于指甲下的恶性黑色素瘤与真菌感染相混淆，这点很重要，尽管有时在疾病初期易犯这种错误。 眼部恶性黑色素瘤发生于前部的有色区域（虹膜）、在虹膜后面控制晶状体形态的结构（睫状体）和覆盖在眼球后面视网膜的色素层上。

黑色素瘤预后的因素有哪些
　　黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，应注意与相似疾病相鉴别，此病大多见于30岁以上成年人，发生于皮肤者以足底、外阴及肛门周围多见。可以一开始即为恶性，但通常由交界痣恶变而来。黑色素瘤复发和转移率均较高，预后差。影响黑色素瘤预后的因素有哪些？

　　1.与肿瘤浸润深度有关 根据世界卫生组织对一组恶性黑色素随访的结果，预后与肿瘤厚度有密切关系。肿瘤≤0.75mm者，5年生存率为89%，≥4mm者仅25%。

　　2.淋巴结转移情况 无淋巴结转移者5年生存率为77%，而有淋巴结转移者仅31%。生存率还与淋巴结转移的多少有关。

　　3.病灶部位 恶性黑色素瘤的发生部位与预后有关。发生于躯干者预后最差，5年生存率为41%;位于头部者次之，5年生存率为53%;四肢者则较好，下肢者5年生存率为57%，上肢者60%;发生于黏膜的黑色素瘤预后则更差。

　　4.年龄与性别 一般认为女性病人明显好于男性，年龄轻者比年老者为好。

　　5.手术方式 即肿瘤厚度与切除范围有关，厚度≤0.75mm，切除范围距肿瘤边缘2～3cm;>4mm者距离肿瘤边缘5cm范围的广泛切除。不符合规格的区域淋巴结清除术，常会促进肿瘤向全身播散，影响预后。

发病原因
　　黑色素细胞瘤可由表皮黑色素细胞，痣细胞或真皮成黑色素细胞组成。肿瘤起源于外胚叶的神经嵴，黑色素细胞位于表皮层与基底细胞间排列，细胞产生色素后，通过树状突将黑色素颗粒输送到基底细胞和毛发内。大多数恶性黑色素瘤的发生，是由于黑色素痣受到反复的摩擦、抓起和损伤而引起恶变，不适当的挖除和药物腐蚀等，可使良性黑色素痣转化成恶性黑色素瘤。孕期或生育年龄的妇女会使恶性黑色素瘤发展迅速，提示疾病与内分泌有关。从年龄上看，多发生在中老年人，很少数发生在青春期前。据报道：84%恶性黑色素瘤来自良性痣。据Wieeio报告，由于痣太小的缘故，许多病人患病初期都没有注意到。有人认为良性痣是恶性黑色素瘤的最大根源。

　　中医认为：恶性黑色素瘤发生由于风邪搏于血气，变化所生;或脉络之血，滞于卫分，阳气束结而成;肾中浊气混于阳，阳气收束所致，和血凝气滞等因素有关。

　　正常黑色素细胞瘤变的真正原因尚不清楚，与下列因素可能有关：

　　(1)大气污染　氟里昂等有害物质的大量排放破坏了臭氧层，造成紫外线滤过不充分，有害的紫外线与空气中的有害物质携手共同作用于人体皮肤，造成黑素细胞异常表达，引发黑素瘤。

　　(2)爱美之心作怪　许多人为了追求皮肤的洁嫩而大量使用化学类化妆品，造成化学性皮肤污染，甚至有人用化学腐蚀剂去除掉皮肤上的黑痣，结果适得其反，刺激了黑素细胞的过度增殖。

　　(3)卫生知识缺乏　对长在足部、会阴部等易受摩擦部位的黑痣未引起足够重视，凭其长期受到挤压与摩擦，终致其发生恶性转变。

　　(4)滥用雌激素类药物　研究发现恶性黑色素瘤的细胞内有雌激素受体，因此，人们怀疑雌激素过量会刺激黑色素瘤的发生。

　　(5)免疫缺陷　随着生活水平的提高，中国人寿命明显延长。伴随年龄的增长，人体免疫功能逐渐衰退。研究发现，免疫功能低下是黑色素瘤发生的重要原因之一，所以临床上老年人黑色素瘤的发病率很高。

　　(6).良性黑色素斑块 即黑痣，其中交界痣最易恶变，混合痣较少，而内皮痣则极少恶变。但头皮黑色素瘤多数并非黑痣转变而来，故有人认为本病不完全与黑痣有关。

　　(7).种族 白人比有色人种发病率高，如美国白种人的年发病率高达42/10万，而黑人仅为0.8/10万。

发病机制
　　病变多发生于真皮和表皮交界处，瘤细胞类似痣细胞，但明显异型，细胞间质和细胞内充满黑色素，根据细胞形态和黑色素量的不一，可分5型：

　　1.大上皮样细胞 多见，细胞呈多边形。

　　2.小上皮样细胞 核大而不典型。

　　3.梭形细胞 胞质呈原纤维样，核大染色深。

　　4.畸形细胞 为单核或多核。

　　5.树枝突细胞 比正常黑色素细胞大，胞核异型，瘤细胞对酪酶呈强阳性反应，含黑色素少时，在HE切片内难以证实，故有“无黑色素性黑色素瘤”之称，但若用银染色，在少数细胞内仍可检出黑色素。

黑素细胞
　　多数恶性黑素瘤均起源于正常皮肤的黑素细胞，约40%~50%发生于色素痣(参见第125节痣和发育不良性痣)。恶性黑素瘤在儿童中很少见，但可源于出生即有的非常巨大的色素痣。晕痣通常会自行消失但在极少数病例会成为黑素瘤。虽然怀孕期易罹患黑素瘤，但妊娠并不增加色素痣恶变为黑素瘤的可能性。在怀孕期间，痣的形状和大小常有变化。以下危险信号提示色素痣恶变：大小改变，颜色改变，变红，变白，变蓝，特别是色素沉着区向周围正常皮肤扩散；表面特征改变，质地形状的改变；尤其是痣周围皮肤出现炎症反应，可能有出血，溃疡，瘙痒或疼痛等表现。

　　恶性黑素瘤在大小，形状和颜色(通常色素沉着)及局部侵袭和远处转移的倾向方面均有不同。该肿瘤扩散迅速，可在诊断数月后死亡。早期，非常表浅的病损5年治愈率可为100%。所以治愈率取决于早期诊断，早期治疗。

症状
　　黑色素瘤发生于中老年人较多，男比女多发。好发下肢足部，其次是躯干、头颈部和上肢。症状主要为迅速长大的黑色素结节。初起可于正常皮肤发生黑色素沉着，或者色素痣发生色素增多，黑色加深，继之病变损害不断扩大，硬度增加，伴有痒痛感觉。黑色素瘤的病损有的呈隆起、斑块及结节状，有的呈蕈状或菜花状。向皮下组织生长时则呈皮下结节或肿块型，向四周扩散者则出现星状黑斑或小结节。常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移，甚者以区域淋巴结肿大而就诊。到晚期由血流转移至肺、肝、骨、脑诸器官。

临床分型
　　1)表浅蔓延型　最多见，约占70%。好发于50岁左右，女性多发于肢体，男性好发于躯干。其恶性程度介于雀斑型和结节型之间。早期表现为棕黄色、棕色、蓝色或黑色，大多数可呈玫瑰红或桃红色，其边缘呈锯齿状，并使皮肤纹理消失。辐射生长期持续1～12年，此期内发生淋巴结转移者不到5%。

　　(2)雀斑型　占10%～15%，为四型中恶性程度最低的一种。好发于头、颈、手背等暴露部位，多见于60～70岁，女性多见。临床上表现为较大的、平的或略高出皮面的棕黄色或棕色病灶。当辐射生长伴有垂直生长时，局部呈灶性隆起，颜色仍为棕黄色，淋巴结转移率为25%左右。

　　(3)结节型　为四型中恶性度最高的一型，占12%左右，好发于50岁左右，男女之比为2∶1，好发于背部。临床为灰色带有桃红色彩的结节，当病灶继续生长时其颜色变成蓝黑色，呈紫黑果酱样圆顶形或息肉样块物，垂直生长为其唯一生长方式，病程进展迅速，一般持续数月至1 年，并较早发生溃疡和淋巴结转移。本型预后较差。

　　(4)肢端色斑样黑素瘤　主要发于手掌、脚底及甲下，辐射生长期皮损为棕黄、棕褐或黑色，不高出皮面，若在甲下可见不规则的棕黄或棕褐色条纹由甲床向近端扩展，辐射生长期持续1年左右，不及时处理则进入垂直生长期，病灶呈结节状隆起，淋巴结转移率亦随之增加，预后亦差。

临床分期
　　根据原发灶的范围、淋巴结转移的情况和影像学检查有否远隔转移等结果来估测病期。

　　(1)Ⅰ期：无区域淋巴结转移。

　　(2)Ⅱ期：伴有区域淋巴结转移。

　　(3)Ⅲ期：伴有远处转移。

　　总体上，若色素性皮损有下列改变者常提示有早期恶黑的可能：

　　(1)颜色　杂色为恶性病变的信号。雀斑型和表浅蔓延型常在棕色或黑色中参杂红色、白色或蓝色，其中尤以蓝色更为不好。

　　(2)边缘　常参差不齐呈锯齿状改变，为肿瘤向四周蔓延扩展或自行性退变所致。

　　(3)表面　不光滑，常粗糙而伴有鳞形片状脱屑，时有渗血、渗液，可高出皮面。

　　(4)病灶周围皮肤　可出现水肿或丧失原有皮肤光泽或变成白色、灰色。

　　(5)感觉异常　局部发痒、灼痛或压痛。

预防
　　预防黑色素瘤要尽量避免日晒，使用遮阳屏是重要的一级预防措施，特别是对那些高危人群，加强对一般群众和专业人员的教育，提高三早，即早发现、早诊断、早治疗，更为重要。

　　1、对发生在容易摩擦部位的色素痣，应取活组织病理检查。如儿童大毛痣在腰部，常受腰带的摩擦和挤压，应尽早全部切除。若一次全部切除有困难时，未恶变前可在大毛痣中部尽量切除主要部分，两侧缝合，等侍周围皮肤拉松后，再切除其余部分，直到全部切除黑痣为止，以防恶变。每次切除的标本必须送病理检查。若有恶变，应全部切除，行植皮术。

　　2、不宜用腐蚀药物或彻底的冷冻等方法刺激黑痣。一次冷冻不掉而反复数次，是有危险性的，因为黑痣常因外伤刺激而发生恶变，从而导致黑色素瘤的形成。

　　3、要警惕色痣恶变的信息 哪些色痣要注意呢？

　　(1)色痣体积增大，色素或深或变浅。

　　(2)色痣呈放射状向周围扩展。

　　(3)色痣无故疼痛或不适，表面有少量的渗出物。

　　(4)色痣区域淋巴结肿大，隐约可见蓝黑色。

　　(5)病人解蓝黑色尿。

诊断
　　有两种分类系统可用于Ⅰ期黑素瘤的评估：(1)根据Breslow的描述，从表皮颗粒层至肿瘤侵犯的最深处作为测量黑素瘤的深度。(2)根据Clark的分类，肿瘤侵犯的解剖学的深度。在Clark的分类中，Ⅰ级表示黑素瘤仅局限于表皮；Ⅱ级黑素瘤已侵犯真皮的乳头层；Ⅲ级黑素瘤已经广泛累及乳头层；Ⅳ级黑素瘤侵犯真皮网状层；Ⅴ级表示黑素瘤侵犯了皮下脂肪。Breslow厚度及黑素瘤累及的深度的(Clark等级)的增加与较差的预后有关。

鉴别
　　鉴别诊断包括基底细胞癌，脂溢性角化症，发育不良痣，蓝痣，皮肤纤维瘤，各种型别的痣，血管瘤(特别是手和足)，静脉湖，化脓性肉芽肿和疣。如果有疑问，必须进行稍超出病损的全层皮肤活检。对小病损行切除活检，对较大病损行切开活检。连续切片活检能确定黑素瘤的浸润深度，彻底的根治性手术必须在有明确的组织学诊断以后才可进行。

　　色素性损害需要切除或活检的标准有：病损近期增大，变黑，出血或溃疡变。但是，以上症状常表示黑素瘤已侵入皮肤深层。当皮损出现颜色改变(如褐色或黑色混有红，白或蓝色背景)，可见到或能触及的不规则隆起，边缘呈角形锯齿或有切迹，则应对皮损立即进行活检，能作出早期诊断。对于色素性损害用皮肤镜(一种改良的浸油的眼镜)检查有助于区别黑素瘤和良性病损。

　　组织学判断治疗和预后主要通过显微镜观测黑素瘤组织学上的浸润深度而决定。组织学分级需要进行充分的活检。中枢神经系统和甲床下黑素瘤一般不用这些系统进行分类。

　　淋巴细胞的浸润深度反映了患者的免疫应答系统，与浸润的程度及预后有关。如果淋巴细胞仅在大多数表浅病损中浸润，则治愈的机会较大，反之，随着浸润的深度的增加，治愈的机会明显下降。

检查
　　1.抗人黑色素瘤血清做间接免疫荧光标记黑色素组织，当抗血清稀释为1∶2时，最高阳性率可达89%。

　　2.用Vacca双PAP免疫酶标记法标记测定，当抗血清稀释度为1∶400时，82.14%呈阳性反应。

　　3.色素原检查 黑色素原经肾排出后氧化，使尿液呈暗褐色，称黑色尿。若在尿液中加入氯化铁、重铬酸钾、硫酸，可促进其氧化，再加硝酸钠，尿液呈紫色;先加醋酸，再加氢氧化钠，尿液呈蓝色

预后和治疗
　　与肿瘤浸润的深度相比，诊断时肿瘤的分型对生存率的评估重要性不大(表126-1)。

　　恶性黑素瘤的转移通过淋巴管和血管。局部转移会形成色素或非色素性的卫星丘疹或结节。也可出现皮肤或内部器官的直接转移，亦可在原发损害发现前出现转移性结节。粘膜的黑素瘤似乎病损较局限，但预后较差。

　　治疗黑素瘤的方法是外科手术切除。尽管对肿瘤边缘切除的范围还存在着争论，但大多数专家认为当肿瘤厚度<1mm，应切除距肿瘤边缘约1.0cm的正常皮肤。较深的病损则需要根治性的外科手术和前哨淋巴结的活检。

　　黑色素瘤 - 治疗

　　治疗黑素瘤的方法是外科手术切除。尽管对肿瘤边缘切除的范围还存在着争论，但大多数专家认为当肿瘤厚度<1mm，应切除距肿瘤边缘约1.0cm的正常皮肤。较深的病损则需要根治性的外科手术和前哨淋巴结的活检。

　　恶性雀斑痣黑素瘤和恶性雀斑痣通常通过局部广泛切除来治疗，如果需要可以进行植皮。大剂量X线治疗的效果远较外科手术差。应在皮损增大前，尽早切除恶性雀斑痣。除监控的冷冻外科治疗外，其他大多数治疗达不到足够的深度以去除受累的毛囊。

　　播散性或结节性黑素瘤需要广泛切除包括深筋膜在内的组织。如果有淋巴结累及，应治疗性切除淋巴结并进行组织学检查。

　　侵犯较深的恶性黑素瘤和局部或远处发生转移的恶性黑素瘤可以进行化疗(达卡巴嗪，亚硝基脲，卡莫司丁，罗莫司丁)。预后较差。顺铂及其他化疗法还在研究中。应用卡介苗以改善患者免疫应答反应的结果并不理想，但是新的免疫疗法(如白介素-2，淋巴因子和活化杀伤细胞)是有一定前途的。用黑素瘤抗原作为疫苗可能也会成为一种治疗方法。

疫苗治疗
　　美国AVAX技术公司宣布在澳大利亚推出该公司科研人员研制的一种有效治疗黑素瘤的AC疫苗。

　　黑素瘤是死亡率最高的一种皮肤癌，往往在医生作出诊断之前，癌细胞已扩散到病人全身。澳大利亚是黑素瘤发病率最高的国家，每年大约有上万人患病，1000人因此丧生。

　　AC疫苗适用于黑素瘤三期病人。进入这一阶段后，患者的癌细胞已扩散到淋巴系统。研究人员通过向表面蛋白质植入疫苗分子，达到加强免疫系统，形成抗体的效果。

外科治疗
　　1.活检手术：对疑为恶性黑色素瘤者，应将病灶连同周围0.5cm～lcm的正常皮肤及皮下脂肪整块切除后作病理检查，如证实为恶性黑色素瘤，则根据其浸润深度，再决定是否需行补充广泛切除。一般不作切取或钳取活检，除非病灶已有溃疡形成者，或因病灶过大，一次切除要引起毁容或致残而必须先经病理证实者，但切取活检必须与根治性手术衔接得越近越好。世界卫生组织恶性黑色素瘤诊疗评价协作中心在一组前瞻性分析中认为切除活检非但对预后没有不良影响，而且通过活检可了解病灶的浸润深度及范围，有利于制订更合理、更恰当的手术方案。

　　2.原发病灶切除范围：老观点主张切除病变时一定包括5厘米的正常皮肤已被摒弃。大多数肿瘤外科学家对薄病变，厚度为≤1mm，仅切除瘤缘外正常皮肤1cm，对病灶厚度超过1mm者应距肿瘤边缘3cm～5cm处作广泛切除术。位于肢端的恶性黑色素瘤，常需行截指(趾)术。

　　3.区域淋巴结清除术

　　(1)适应症：在美国大多数肿瘤外科医生持如下治疗态度：①病变厚度≤1mm者，转移率甚低，预防性淋巴结清扫术不能指望其能改变远期预后;②病变厚度> 3.5cm～4mm者隐匿性远处转移的可能性高，远期存活率也相对的低(20%～30%)，即使做了预防性淋巴结清除术亦难望在存活率上会出现有意义的提高。尽管如此，主张只要尚无远处转移灶可查，便应做预防性淋巴结清除术者大有人在;③厚度介于上述二类之间的病变，隐匿性淋巴结转移率相当高，是做预防性淋巴结清除术可望提高生存期最佳对象。

　　(2)区域淋巴结清除的范围：头颈部恶性黑色素瘤作颈淋巴结清除时，原发灶位于面部者应着重清除腮腺区，颏下及颌下三角的淋巴结;如病灶位于枕部，重点清除颈后三角的淋巴结。发生于上肢的恶性黑色素瘤需行腋窝淋巴结清除，发生在下肢者应做腹股沟或髂腹股沟淋巴结清除术。发生于胸腹部的恶性黑色素瘤则分别作同侧腋窝或腹股沟淋巴结清除术。

　　4.姑息性切除术：对病灶范围大而伴有远处转移等不适于根治性手术者，为了解除溃疡出血或疼痛，只要解剖条件许可，可考虑行减积术或姑息性切除。

放射治疗
　　除了某些极早期的雀斑型恶性黑色素瘤对放射治疗有效外，对其他的原发灶一般疗效不佳。因此对原发灶一般不采用放射治疗，而对转移性病灶用放射治疗。目前常用放射剂量为：对浅表淋巴结、软组织及胸腔、腹腔、盆腔内的转移灶，每次照射量≥500cCy，每周2次，总量2000～4000cCy，对骨转移灶每次 200～400cCy，总量3000cCy以上。

化学治疗
　　1.单一用药

　　(1)亚硝脲类药物：对黑色素瘤有一定疗效。综合文献报道、BCNU治疗122例黑色素瘤，有效率为18%，MeCCNU治疗108例，有效率17%，CCNU治疗133例，有效率13%。

　　(2)氮烯咪胺(DTIC)：由于DTIC的出现，使黑色素瘤的治疗向前推进了一步，成为应用最广泛的药物。GaiIanl报道DTIC的疗效最好，治疗28例黑色素瘤，每次剂量为350mg/m2，连用6天，28天为一疗程，有效率为35%。

　　2.联合用药：恶性黑色素瘤对化疗不甚敏感，但联合用药可提高有效率，减低毒性反应。

免疫治疗
　　恶性黑色素瘤的自行消退，说明与机体的免疫功能有关。卡介苗(BCG)能使黑色素瘤患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，刺激病人产生强力的免疫反应，以达治疗肿瘤的作用。BCG可用皮肤划痕法、瘤内注射和口服。对局部小病灶用BCG作肿瘤内注射，有效率可达75%～90%。近几年试用干扰素、白细胞介素- 2(IL-2)、树突状细胞瘤苗及肿瘤浸润的淋巴细胞等生物化疗等治疗手段，取得一定效果。

食疗
　　黑色素瘤患者在饮食方面的注意事项：

　　(1)饮食要定时、定量、少食、多餐。要有计划地摄入足够的热量和营养。少食多餐对消化道癌症病人更合适。

　　(2)多吃富含维生素A、维生素C的饮食，多吃绿色蔬菜和水果。

　　(3)常吃含有抑制致癌作用的食物，如苤蓝、卷心菜、荠菜等。

　　(4)不吃盐腌及烟熏的食物，特别是烤糊焦化了的食物。

　　(5)坚持低脂肪饮食，常吃些瘦肉、鸡蛋及酸奶。

　　(6)食物应尽量保持新鲜，不吃发霉变质的饮食。

　　(7)不暴饮暴食，不过多摄服冷饮、冷食。

　　(8)保持大便通畅，便秘病人应吃富含纤维素的食品及每天喝一些蜂蜜。

　　(9)多吃精米、全麦片、王谷杂糖、玉米面、黄米饭、豆类(黄豆、扁豆、架豆、豌豆)等。

　　(10)常吃富有营养的干果种子类食物，如葵花子、芝麻、南瓜子、花生、葡萄干、等。这些食物含多种维生素、矿物制裁及纤维素、蛋白质和非饱合脂肪酸等。

南京鼓楼医院肿瘤中心邹征云