洪韬教授在国际上首次揭示脑脊髓血管畸形遗传新机制

2019年1月，宣武医院神经外科在《BRAIN》（5年IF：11.2）上发表题为"High prevalence of KRAS/BRAF somatic mutations in brain and spinal cord arteriovenous malformations"论文。研究团队利用常见肿瘤相关基因Panel对病变组织进行超深度全外显子测序，发现肿瘤相关通路基因KRAS/BRAF体细胞突变在脑脊髓动静脉畸形（AVM）中的重要作用，从而揭示了脑脊髓AVM的重要遗传机制。宣武医院神经外科洪韬副教授、博士生李静伟为共同第一作者，阜外医院汪一波教授和宣武医院张鸿祺教授为共同通讯作者。首都医科大学宣武医院神经外科洪韬

脑脊髓AVM作为一种先天性疾病，是造成青少年脑和脊髓出血的主要原因，其导致的死亡和严重残疾给家庭和社会带来了沉重负担。目前，对脑脊髓AVM发病机制的研究尚不够深入，使得临床医生对如何治疗这类疾病存在着许多困惑和迷茫。根据研究统计显示，半数以上AVM患者尚不能得到完全治愈，部分患者病变部位存在明显的生长和复发现象。宣武医院神经外科研究团队在数十年的临床实践中，发现AVM存在再生长的生物学特点。这样一个血管性疾病却存在类肿瘤性的生长行为，是否提示肿瘤相关基因和脑脊髓AVM的发生有关？这种关系又是怎样存在或互相作用的呢？

为此，洪韬教授和团队从肿瘤相关基因与脑脊髓AVM的关系入手，使用包含442个常见肿瘤基因的Panel对21例脑AVM和10例脊髓AVM的病变组织进行了超深度的全外显子测序。除其他研究者发现的KRAS基因突变外，研究团队发现AVM患者还存在BRAF基因（KRAS的下游基因）突变，并且高达87.1%的脑和脊髓AVM病变中存在KRAS/BRAF体细胞突变，明显高于2018年《新英格兰医学杂志》报道的KRAS 63%突变率。同时，研究还证实了脑AVM与脊髓AVM源于相同的体细胞突变。为进一步证实KRAS/BRAF体细胞突变在AVM发生发展中的作用，研究者分析了病变中KRAS/BRAF突变丰度与病变生长时间（患者年龄）、病变体积的关系，结果显示突变丰度会随病变体积增大而降低，而非随病变生长时间的延长而升高，这就意味着该体细胞突变是以“种子”的形式存在于畸形团中，进一步证实了KRAS/BRAF体细胞突变在AVM发生中的始动作用。

该研究在国际上首次证实了肿瘤相关通路基因KRAS/BRAF体细胞突变在脑脊髓AVM中的核心作用。该研究的发现，不仅开拓了脑脊髓AVM遗传学研究的新思路，也对开展药物靶向治疗具有重要参考价值。正如目前广泛开展的肿瘤药物靶向治疗一样，未来我们或将找到一种针对该突变基因通路且安全的靶向药物来抑制病变的生长、复发，而近90%的突变率意味着未来药物靶向治疗时可能不需要再进行基因检测。

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