前列腺癌确定性治疗的现状与展望

　　 前列腺癌(prostate cancer , PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一 ,2006 年排名美国男性癌症死因的第2位 ,在我国正呈快速增长趋势。PCa 的确定性治疗手段包括根治性前列腺切除术和放射治疗 ,放射治疗主要方式有常规体外照射、 中子照射以及短时间或永久性组织间插植放疗。目前 , PCa 的确定性治疗方法是根治性前列腺切除术、 体外放射治疗和放射性同位素永久性插植治疗。根据现有资料 ,在预后因素相似的患者中 ,3 种治疗方法所获得的无 PSA 复发生存率和无病生存率差异无统计学意义[1 ]。

1 　 根治性前列腺切除术
1. 1 　 手术适应证
根据 AJ CC 和 UICC 的 TNM 分期系统 ,可以将前列腺肿瘤分为局限早期、 局部晚期和晚期。局部早期 PCa ( T1～T2 期)是根治性前列腺切除术的绝对适应证。对于 T3 期(肿瘤已穿透包膜 ,有精囊或局部侵犯)患者是否应行 PCa 根治术一直存在争议。有学者认为 ,手术后切缘阳性、 淋巴结转移或远处转移的发生率都高于局部早期 PCa ,因此 ,很多 T3 期患者接受内分泌治疗或者放射治疗 + 内分泌治疗。然而 ,Ward等[2 ]观察 842 例接受 PCa 根治术的 T3 期患者 ,10 和15 年的生存率分别为 90 %和 79 % ,需要指出:这组患者中有 1/ 2 接受了辅助内分泌治疗。Carver 等[3 ]报道 ,176 例临床 T3 期患者接受 PCa 根治术后随访 614年 ,结果 52 %无生化或临床复发;进展到生化复发的中位时间为 416 年。虽然有 1/ 3 患者接受 3～4 个月的新辅助治疗 ,但不能作为预测生化复发的依据。5、10 和 15 年 PCa 的死亡率分别为 6 %、 15 %和 24 %。Step hen等[4 ]报道了单纯 PCa 根治术后长期肿瘤控制率的比例约为 50 % ,癌相关生存率为 84 %。长期随访发现 ,短期新辅助治疗方法虽可降低患者切缘阳性率 ,但对于患者长期预后均无明显改善 ,且新辅助治疗方法具有激素治疗的不良反应 ,并且增加患者费用 ,辅助治疗的确切疗效尚需更大样本、 更长随访时间的临床随机试验来证实。J ennifer 等[ 5 ]报道 ,患者肛门指检(DRE)明显异常并且 Gleason 评分高达 9 分 ,并且 MRI和 DRE 都提示肿瘤侵犯血管神经束 ,术中也发现肿瘤侵犯血管神经束,行双侧保留血管神经束的手术的患者切除狄氏筋膜包括直肠前壁脂肪 ,也达到完整切除肿瘤的目的。> 1/ 2 的患者术后切缘阴性 ,无生化复发。尽管对前列腺侵犯程度目前尚无可靠的诊断手段 ,但是术前 MRI对于外科医生决定治疗方案尤为重要。对于T3 期患者根治术后可行辅助性内分泌治疗和放疗 ,主要适用于高危患者及术后发现前列腺包膜或精囊侵犯、 切缘阳性或淋巴阳性者。多数学者建议术后早期内分泌治疗 ,但尚未能证明早期内分泌治疗能够提高生存率。术后放疗可提高无进展生存期 ,减少局部复发 ,但尚无证据提示放疗可提高远期生存率。有报道 ,C期病变因切缘阳性、 肿瘤已穿透包膜及精囊受侵犯等因素做术后放疗者 ,5 年局部控制率为 80 % ,10 年
为 72 %。根治性前列腺切除术后有复发者做放疗也可得到很好的局部控制。虽然 PCa 根治术不存在严格的年龄限制 ,但是随
着年龄的增加 ,并发症的发生率明显增加 ,尤其是 > 70岁的患者死亡风险会增加。
1. 2 　 淋巴结清除
盆腔淋巴结清除术是判断淋巴结转移和决定分期最准确的手段 ,同时也为术后辅助治疗和判断预后提供依据。高危局限性 PCa 患者和微小病灶转移的患者通过盆腔淋巴结清除得到最大收益 ,而对于淋巴结广泛转移的患者则可能从雄激素剥脱治疗中收益[6 ]。目前认为 ,淋巴结阳性即意味着全身转移 ,提示预后较差且需要系统治疗,但遗憾的是至今尚无特异性检测方法决定淋巴结转移情况。目前多数学者认为 , PSA< 10 ng/ mL , Gleason 评分 < 7 的患者淋巴结转移的发生率较低 ,不主张行淋巴结清除术 ,但这可能低估了淋巴结转移的发病率。对于 PSA < 10 ng/ mL , Gleason评分 > 7 的患者 ,淋巴结转移的阳性率为 25 %,建议行淋巴结清除术。淋巴结造影术显示 ,前列腺淋巴引流不止局限于闭孔和髂外血管 ,还包括髂内和骶骨前淋巴结。广泛的淋巴结清除术(lymp h node dissection ,LND) ,一般多于 20 个淋巴结 ,而局限性的 LND ,平均只有 8～10个淋巴结。但广泛的淋巴结清除与局限性清除术相比 ,并发症发生率增加,如淋巴囊肿、 淋巴管水肿及深静脉血栓等。
1. 3 　 新的手术方式
开放 PCa 根治术、 腹腔镜 PCa 根治术和机器人辅助 PCa 根治术在术中和术后并发症发生率方面并无较大差别;失血量和住院时间方面腹腔镜 PCa 根治术和机器人辅助 PCa 根治术还具有优势[7 ]。机器人辅助 PCa 根治术具有微创、 学习曲线短等优点 ,英国一中心报道 ,机器人辅助 PCa 根治术的时间 ,前 15 例平均需 355 min , 而后15例 的平均时间只需 要256 min[8]。腹腔镜 PCa 根治术和机器人辅助 PCa 根治术的学习曲线略有不同 ,在北美有逐步取代腹腔镜PCa 根治术的趋势。
1. 4 　 新辅助内分泌治疗与 PCa 根治术PCa 患者术前准确的临床分期较为困难 ,文献报道 ,42 %～50 %的患者术前分期被低估 ,根治性前列腺切除术后 ,手术切缘阳性率及包膜外受侵率高达25 %。因此 ,有些学者提出了新辅助治疗的概念 ,以期减少肿瘤的体积、 降低肿瘤的分期并抑制潜在的转移发生 ,达到使手术切除彻底、 提高治愈率的目的。新辅助内分泌治疗不能提高 PCa 根治术的总体生存率 ,不能延长无疾病生存期 ,而且可能耽搁手术治疗的最佳时间。其远期疗效还需要进一步研究。
2 　 体外放射治疗
放疗的优势与根治性手术相比创伤性小 ,术后尿失禁勃起功能障碍的发生率低。对于早期肿瘤的治疗效果与根治术类似 ,使 80 %～90 %的 T1 、 T2 期 PCa得到控制。但是由于前列腺仍留在体内 ,增加了肿瘤复发的可能。尽管保护周围正常的组织 ,患者还可能会发生肠道、 尿道和生殖系统损伤。放疗后的局部控制率与肿瘤的临床分期、 分化程度、 肿瘤大小、 照射剂量和照射野的大小等因素有关。体外照射(externalbeam radiation t herapy ,EBRT)范围通常包括前列腺、双侧精囊、 前列腺周围组织和盆腔淋巴结 ,照射剂量60～70 Gy。单独应用 EBRT的 5 年无复发生存率为30 %～50 % ,联合抗雄激素治疗能够使其升高至50 %～85 %。EBRT与 PCa 根治术和内放射相比 ,没有解剖结构上限制 ,治疗范围较大。低危患者应用> 70 Gy的放射治疗能够减少 PSA 复发的风险 ,但是对生存期无显著作用;对于高危患者 ,外放射治疗加激素治疗( > 3 年)能够延长生存时间。而间歇性放射治疗(70 Gy)配合新辅助或同时给予激素治疗 6 个月能够延长生存时间。RTOG 85231 试验报道 ,977 例临床 T3 期或伴有淋巴结转移的患者 ,中位随访时间为716 年 ,联合治疗(放疗 +化疗)后 ,只有 < 25 %的患者死于 PCa[9 ]。
短期的内分泌治疗能够提高放射效果。内分泌治疗对大多数中晚期 PCa 患者有明确的疗效 ,内分泌治疗后肿瘤体积明显缩小甚至消失 ,放疗与其结合可提高中晚期 PCa 的控制率。美国 RTOG对 ⅡB 期和 C期 PCa 患者进行前瞻性随机分组临床研究以确定内
分泌治疗和体外放疗的疗效 ,结果显示 ,综合治疗组较单纯应用放射治疗组的 4 年局部失败率、 远处转移率、无病生存率和生化无病率均显示了显著的优势。新的放射技术如三维适形放疗、 调强技术逐渐应用到临床中。回顾性研究显示 , PCa 照射剂量的增加不仅提高了无生化复发生存率 ,同时提高了总生存率。由于前列腺紧邻直肠、 膀胱 ,常规放疗剂量通常≤70 Gy。20 世纪 90 年代开展的三维适形放疗(3DCRT) 技术可使靶区剂量提高到 78 Gy 甚至> 80 Gy ,降低了放疗后 PCa 活检阳性率,提高了局部
控制率,显著改善 PCa 无生化失败生存率;同时 ,因三维形状的适合度大大提高 ,显著减少周围正常组织和器官受照体积 ,在照射剂量提高的同时并未增加直肠和膀胱不良反应。质子和重离子与传统光子(X线)相比具有更好的剂量分布 ,靶区适形度好 ,能更好地保护直肠 ,降低直肠损伤。一项临床 Ⅲ期随机对照试验报道 ,试验组(103 例) 光子适形照射 5014 Gy , 质子加量到6715 Gy ;对照组(99 例)常规放疗技术。结果试验组5 和 8 年局控率分别为 94 %和 84 % ,对照组分别为64 %和19 % , P = 01001 4。治疗后 8 年直肠出血率 ,试验组32 % ,对照组 12 % ,两组的出血都较轻 ,没有严重后遗症。治疗效果优于光子立体适形放疗 ,甚至好于手术治疗 ,放疗后的并发症也不严重。5 和 10 年后≥GTOG 3 级消化道和泌尿道毒副反应发生率均为1 %[10 ]。Loma Linda 用质子放疗 PCa 的经验为:采用70～250 MeV 同步加速器 ,对高危转移者( Partin nomogram , ≥ 15 % DM)给予光子 45 Gy (原发灶 +第 1、2 站淋巴引流区) ,质子 30 CGE/ 15f x 加量原发灶;对低危转移者 ,质子74 CGE/ 37f x 714wks (前列腺、 精囊小体) 5 mm 边界。碳离子放疗的技术已应用在 PCa( T1b～T3 )的患者 ,取得了极好的疗效 ,而且没有明显的毒副反应 ,但还需进一步研究证实[11 ]
。
3 　 组织间插植放疗
1981 年 ,Holm等采用经直肠超声引导下经会阴前列腺穿刺 ,将放射性核素125I粒子植入治疗 PCa。此后 ,治疗计划系统( TPS)的开发使放射性粒子在前列腺内分布更加合理 ,至今在欧美国家得到广泛应用。由于近距离放射治疗可使肿瘤局部达到高剂量照射 ,而对周围正常组织影响较少 ,明显提高了临床效果 ,降低了并发症的发生率 ,在国外已成为治疗局限性 PCa的重要手段之一。其适应证与根治术相似 ,主要适用于早期的局限性 PCa ;对于中晚期 PCa ,需结合外放疗、 内分泌等治疗。Kucway 等报道 ,对前列腺体积过大或高危病例术前采用雄激素阻断疗法缩小前列腺、降低分期后再行放射性粒子治疗 ,效果满意。107 例患者平均年龄 69 岁 ,前列腺体积 > 50 cm3,经过内分泌治疗后 ,82 %患者前列腺体积缩小到插植放疗的适应标准以下(50 cm3) ,在平均 319 个月的时间后前列腺体积平均缩小达 33 % ,其中激素阻断治疗前的前列腺体积和治疗时间长短是体积缩小程度的 2 个重要
因素。PCa 的放疗疗效还有待进一步提高。文献报道 ,PCa 放疗后又出现了其他部位的继发性肿瘤 ,这说明目前所实行的各种放疗措施需要更深入的研究。随着分子生物学技术的快速发展及对放射诱导细胞损伤机制的更深入认识 ,放射治疗结合分子生物学技术 ,必然会产生新的有效的治疗技术 ,如基因替代治疗、 免疫治疗等。
PCa 放疗的近期并发症主要为直肠和泌尿系统的毒副反应 ,远期并发症有直肠和膀胱毒副反应 ,包括直肠出血、 前列腺炎、 直肠或肛门狭窄、 放射性膀胱炎、 尿道狭窄及膀胱挛缩等。尿道狭窄主要发生在经尿道前列腺切除后的患者。部分患者放疗后出现性功能障碍 ,尤其是近距离插植放疗 ,但通常西地那非对其有效。常规外照射剂量 70 Gy 时 ,60 %的患者将出现近期直肠和泌尿系统 ≥2 级毒副反应。适形放疗能更好地保护正常组织 ,降低直肠或膀胱的毒副反应。
4 　 三种治疗方法的比较
目前 ,尚无临床研究来比较 PCa 确定性治疗的 3种治疗方案 ,原因之一就是放射治疗和手术治疗方法的不断进步。支持 PCa 根治术的学者认为 ,手术可以改善患者局部症状 ,包括出血、 疼痛和尿路梗阻 ,改善患者生活质量。因此 ,不良反应和患者的意向性是决定方案的主要因素。一项回顾性研究报道 ,60 000例局限性 PCa 患者接受 RP ,EBRT 或观察治疗 ,对于高级别的 PCa ,RP显示出更好的 10 年疾病相关生存率。由于多数局部晚期 PCa 是高级别肿瘤( > 60 %) ,这项研究也提示 ,手术治疗可以作为高危人群的确定性治疗方案。推荐放疗( > 70 Gy)或者放疗 +内分泌治疗(如果可以耐受) 。如果发生包膜侵犯 ,则 PCa 根治术
较难保证其前列腺切缘阴性 ,然而 ,如果只有少量肿瘤突出在前列腺包膜外 ,则推荐 PCa 根治术。
5 　 展望
回顾一下近半个世纪 PCa 治疗的历史 ,可以看到以下的现象:由于 PSA 的应用 ,早期 PCa 的确定性诊治成为了治疗的主流;由于新的技术如机器人手术、 质子放疗的开展 , PCa 的手术治疗进入了新的阶段。但是 ,尚缺乏几种确定性治疗的 “头对头” 比较 ,而且对于一些如 T3 期 PCa 治疗还存在争议。随着 PCa 研究的深入 ,这些问题必将得到更好的解答。
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