为什么幽门螺杆菌杀不死？浅析Hp根除失败的原因

根除幽门螺杆菌（Hp）成为各种消化系统疾病的治疗手段之一。

笔者在实际工作中发现，即使使用正规四联疗法（双倍剂量质子泵抑制剂+两个抗生素+铋剂），治疗14天，抗生素也按指南推荐（阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑）选用，Hp根除率也还在50%～90%，而且还有逐年下降的趋势。

因此，有许多患者辛辛苦苦吃完了一个疗程的药物，复查还是阳性。

许多患者为此忧心忡忡，身心俱疲。

今天就简单分析下Hp根除失败的原因。



1
细菌因素

1.Hp耐药是根除失败的最主要原因

随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。

目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，约为6%~50%，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上仍然比较低。

不推荐同时使用两种高耐药率的药物进行治疗。

2.Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：
空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。

3.Hp在胃内定植部位

Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。

研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。

这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂（PPI），建议停药两周以上，停用抗生素、铋剂至少四周。否则根除率降低。对于失败后的再治疗，建议间隔2~3个月，而不是草草开始，自行决定再根除开始的时间。

4.Hp负荷量

胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。

Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。



2
宿主因素

1.患者不遵医嘱

采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。

医生让吃10~14天药，只吃7天；手头上的药吃完了不再继续开药；或者隔三差五忘记吃药；再或者让饭前服非要饭后服。他们可能认为Hp感染是件小事，根除治疗也没什么大不了的。殊不知，多次根除失败的话，根除的成功率就会大大降低。

2.胃内pH值

多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。

3.基因因素

PPI可以抑制幽门螺杆菌的活性，很大程度上抑制幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素的耐药。有些人的CYP2C19基因具有多态性，可削弱PPI的抑酸作用，导致除菌失败。

遗传基因是天生的，但解决的办法也是有的，换用受CYP2C19基因多态性影响小且抑酸效果好的雷贝拉唑、埃索美拉唑可以避免基因因素的影响。

4.其他原因

研究表明，吸烟、胃酸过量分泌（如胃泌素瘤患者）、共存疾病（如尿毒症、呼吸衰竭、肝硬化）对Hp的根除亦有影响。消化性溃疡患者的根除率高于非溃疡消化不良患者。

因此，吸烟者可以考虑在服药期间戒烟。

也有研究表明，益生菌可以作为辅助药物提高根除率。

5.女性Hp治疗失败率高于男性

美国一项纳入3624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。

6.老年患者Hp根除率通常高于年轻患者

日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。

这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。

7.口腔Hp问题

胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。

口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。

对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0%。

这提示多次Hp根除失败者在根除治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。



3
糖尿病是Hp根除失败的危险因素

—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。



4
环境因素导致Hp再感染

Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。

因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会显示阳性。

但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。

流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。



小结：

如果真的多次除菌后仍然失败该怎么办呢？这时候就要评估除菌后的风险-获益比了。

若不是有强烈的根除指征，如消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃癌高发因素，可以考虑暂缓杀菌。

如果进行规范治疗及规范检查，细菌仍存在，除了更换抗生素以外，还可以提前做好抗生素药敏检测，有目的地选择最佳抗生素组合来提高根除率，并根据患者情况选择不同的PPI和铋剂，做到个性化治疗；

此外，还要注意两次治疗的间隔最好超过3个月，否则连续治疗可能也会增加细菌耐药。

作者：王伯军，宁波大学附院消化内科主任医师
来源：胃肠病