肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床病理诊断及鉴别诊断--(转)

评论华北理工大学附属医院病理科刘爱东

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis,GLM）又称特发性肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis），其病因不清，一般认为是乳腺一种少见的慢性无菌性炎性疾病，1972年由Kessler和Wolloch[1]首先报道，近年来，其发病率在国内有逐年增加趋势。

GLM有其独特的临床及病理学特征，临床上总是发生于较为年轻的经产妇，常以乳腺肿块为首发症状，可伴疼痛、皮肤破溃，仅靠临床及影像学常难以明确诊断。病理组织学上，GLM主要表现为以终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎。长期以来，临床及病理医师对此类乳腺疾病均认识不足，而且没有引起足够的重视，使得许多患者得不到及时和有效的治疗，甚至导致错误的治疗（如抗结核治疗等）。近年来，国内病理界已加强了这方面的宣传及教育，其病理诊断的正确率也有所提高（仍不足10%），但是，由于专科病理发展的不平衡，仍然很有必要对此类疾病进行强调（特别是从概念及诊断思路上），进一步减少病理漏诊及误诊。我们根据以往诊断过1000多例GLM的经验，结合国内外相关文献，主要从GLM的临床和病理特征及鉴别诊断等方面进行较为深入的讨论。

一、病因及发病机制

GLM的病因仍然不清，可能与以下几种因素有关：

（1）自身免疫因素：多数研究者认为GLM是一种自身免疫性疾病[2，3，4，5]，我们积累的资料中，除淋巴细胞、浆细胞浸润外，许多病例都有小血管炎/血管周围炎，少数有肌性血管炎，另外有18.5%（38/205）的病例有上肢和/或下肢结节性红斑及关节肿痛[6，7]；有的认为与乳汁刺激诱发的超敏反应有关[3]；还有文献报道少数病例血清免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）升高[8]，我们积累的资料中，有3例病变组织中IgG4阳性浆细胞明显增多（>40/HPF）。

（2）血清泌乳素升高：①服用抗精神病药物：抗精神病药物通过阻断多巴胺受体，引起泌乳素分泌增加，致高泌乳素血症副作用[9，10]。我们总结的资料中，服用抗精神病药物的病例占1.95%（4/205）；②高泌乳素血症[2，6]：我们总结的资料中，高泌乳素血症占9.3%（19/205）；③垂体腺瘤[3]。

（3）感染性因素：目前有文献报道在极少数病例（其中许多为肉芽肿性炎，并非典型GLM）中检出病原菌：①棒状杆菌属：Taylor等[11]曾报道，在组织形态学表现为病变乳腺小叶中央有吸收空泡、周围有大量中性粒细胞浸润的GLM病例，找到极少量革兰染色阳性菌，棒状杆菌属（14/34）；Renshaw等[12]报道3例此类病例找到极少量革兰染色阳性菌，但细菌培养阴性；2015年，D'Alfonso等[13]研究显示，12例此类病例中，有2例找到极少量革兰阳性菌，对其中的9例进行细菌培养，均为阴性。在上述病例中，革兰染色阳性菌分布于病变组织乳腺小叶中央的吸收空泡中，多表现为很少见的数量（<10个），当数量较多时，表现为栅栏状，符合棒状杆菌属，在吸收空泡外未找到革兰染色阳性菌；②不典型分枝杆菌：国内外均有极少数病例查见不典型分枝杆菌的报道；③其他少见致病菌：如H cupsulatum。

（4）其他：口服避孕药，外伤等[3，6]。

二、临床表现

GLM绝大多数发生于有生育史的育龄妇女，少数发生于哺乳期、孕妇或无生育史的妇女，国内外文献尚无男性病例报道。发病年龄为19～47岁，平均年龄约34岁，距离末次分娩1个月至8年。无生育史的患者中，大多数有服用抗精神病药物史，我们曾报道5例[10]，Lin等[9]报道1例39岁未生育妇女服用抗精神病药物利培酮3年后发生了GLM。

GLM患者常因发现乳腺肿块就诊，单侧乳腺受累常见，也可双侧乳腺同时或先后发生，左乳多见，多发生于乳腺的外周部，向中心发展，可累及整个乳腺。多伴疼痛和皮肤红肿，病变严重者有皮肤破溃和窦道形成，破口外翻（外观与癌容易混淆），也可见乳头溢液、乳头变形、乳头内陷（图1），少数患者伴同侧腋下淋巴结肿大。我们积累的临床资料中，伴发上肢和/或下肢结节性红斑及膝、踝、肘、腕等多关节肿痛者约占病例总数的18.5%（38/205），其中以下肢结节性红斑伴膝、踝关节肿痛多见，随着GLM的发生而出现上、下肢结节性红斑和/或关节痛的症状，随着GLM的治疗，此症状缓解或消失。Atak等[14]也有报道，在40例GLM中，有2例伴发下肢结节性红斑，此外，Fahmy等[15]、Binesh等[4]也有类似报道。

应该指出的是，我们诊断过的GLM病例，其中很多均进行了抗生素治疗，有的切开引流后（有些反复切开，最多的有7处切口）伤口长期不愈合，有的釆用了抗结核治疗，均没有获得应有的疗效，而且经久不愈，反复发作，患者无论从精神上还是身体上都十分痛苦。

三、影像学检查

彩超、钼靶及磁共振成像等均用于检查，彩超应用得最普遍。GLM的彩超表现具有多样性，肿块期多表现为不规则高密度肿块阴影，与周围组织分界不清，呈毛刺状，彩超最具代表性的改变是纵横交错、粗细不等的管状无回声（窦道）和远离中心区的散在病灶。

四、病理检查

1．大体观察：

肿块界限不清，直径1.5～12.0cm，平均约6cm，切面灰白灰黄色，质地较韧，可见多个大小不等的脓腔（直径多在0.1～0.3cm），呈黄色粟粒样病灶，部分病例挤压可有脓性渗出物溢出（图2），病变范围大者形成大的脓腔，有些形成窦道，与皮肤破溃口相通。

2．镜下观察：

病变以终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎为特点（图3）。小叶内有混合性炎性细胞浸润，常以中性粒细胞为主，另有单核细胞、淋巴细胞、浆细胞，其中见有上皮样细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿，肉芽肿中央常有小脓肿形成和脂质吸收空泡（图4，图5），通常没有组织坏死（类似于结核、猫抓病等）；小叶腺泡上皮萎缩、消失或增生，某些病例小叶内特化间质疏松水肿，有大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和/或浆细胞浸润（图6，图7），而缺少肉芽肿结构（类似嗜酸细胞乳腺炎、硬化性淋巴细胞性小叶炎等）；病变发生融合时，小叶结构消失，形成大片状和结节状慢性化脓性肉芽肿性病灶，病灶内散布与前述类似的化脓性肉芽肿，且常形成多发性脓肿，脓肿之间可形成隧道样坏死，隧道壁常由肉芽肿组织构成（主要是上皮样细胞，也可见多核巨细胞）；慢性化脓性肉芽肿性炎累及皮肤、破溃及形成窦道（类似于结核等感染性肉芽肿），亦可见淋巴、浆细胞聚集、异物性肉芽肿及不同程度的鳞状上皮化生（图8；类似于乳晕下脓肿、鳞状细胞癌、浆细胞乳腺炎等）；乳腺间质可有纤维组织增生和/或硬化，其中常有小的肉芽肿及小血管炎/血管周围炎（图9），少数病例可有肉芽肿性小动脉炎（类似于IgG4相关硬化性乳腺炎、结节病、结缔组织病等）；病变明显时，可引起小叶内、小叶间小导管，甚至段导管（由下而上，上行性）的扩张（图10，图11），腔内空虚或分泌物潴留及嗜中性粒细胞聚集，扩张导管周围可出现不同程度的反应性炎等（类似于导管扩张症等）；下肢结节性红斑活检病理改变与乳腺病变类似，表现为化脓性肉芽肿性炎。病灶内通常查不到病原菌，特殊染色（如过碘酸-雪夫染色和抗酸染色等）均呈阴性。皮肤破溃和切开引流者可继发混合性感染。我们的资料中，GLM可伴发乳腺导管扩张症（浆细胞乳腺炎）、乳腺增生病、纤维腺瘤等疾病，只发现1例合并有浸润性导管癌，亦可看到分泌乳腺的复旧改变。

五、治疗及预后

目前，对于GLM患者的有效治疗方式缺乏共识。手术切除、类固醇激素、免疫抑制剂、中药或姑息治疗均有成功案例，但抗生素治疗无效，切开引流易导致切口难愈合、形成窦道[16，17]。我们诊断的病例主要来自病灶清除术的手术切除标本。也有学者认为GLM伴发结节性红斑时，应以激素治疗为主，对抗精神病药物致高泌乳素血症的患者，应保守治疗。GLM易复发，因此定期随访必不可少，有研究显示，手术切除较其他内科治疗复发率低[6]。

综上，GLM的临床病理特征可简要概括为：本病好发于30多岁女性，距末次妊娠约3年，发病约3个月（"3个3"）；乳腺肿块初起多位于乳房的外周部，逐渐向乳晕区发展，形成巨大肿物（周围向中央）；病变区先有疼痛感，然后出现红肿（先痛后红肿）；上肢和/或下肢可出现结节性红斑，多见于膝、踝关节附近；彩超典型病例可见隧道样改变，其内有流动的物体，且常与皮肤相通；使用抗生素或抗结核治疗效果差，应用激素治疗病情可有一定缓解；如果病变切开引流或破溃，伤口往往难以愈合，肉芽组织增生外翻形似火山口。其病理组织学特征是以终末导管小叶单位为中心的化脓性肉芽肿性炎，肉芽肿中央有中性粒细胞聚集，甚至形成小脓肿，其中常见有吸收空泡，小叶内、外常会有淋巴细胞和浆细胞浸润，可有较多嗜酸性粒细胞；另外，终末小导管（小叶内和小叶间）常有不同程度的扩张，融合性病变常见有化脓性肉芽肿构成的隧道样结构。充分取材，认真观察，紧密结合临床，大多数病例是可以明确诊断的。

六、鉴别诊断

不少临床及病理医师对"乳腺慢性肉芽肿性炎性疾病"的病理诊断名称还存在着概念上的混乱，如临床把乳腺炎分为哺乳期及非哺乳期，把GLM归为后者（部分GLM患者见于哺乳期），把乳腺肉芽肿性炎等同于特发性肉芽肿性乳腺炎等，实际上，前者是泛指乳腺形成肉芽肿的炎性病变（包括感染和非感染性等病变），后者是特指查不出明确病原体的GLM。再有，乳腺许多慢性炎性疾病（包括GLM）都会有程度不同的浆细胞浸润，有的局部以浆细胞为主，不能把有浆细胞浸润的病变都视为浆细胞性乳腺炎。浆细胞性乳腺炎是特指乳腺导管扩张症的一个阶段，其基础病是导管扩张症。

应该引起注意的是临床送检的标本常比较少，如病变切开引流时送检的是坏死组织或只对较表浅组织刮取/切取送检，没有获得病变的主要部位；特别是粗针穿刺标本，取材有局限性，GLM不同时期及不同部位的病变都会有所不同，如取不到典型病变，组织形态学可类似其他炎性病变（如淋巴细胞性小叶炎、浆细胞性乳腺炎、感染性普通性炎及肉芽肿性炎等），诊断常常会遇到困难。如果能充分考虑到患者的临床特征（包括影像学），是可以提出倾向性病理诊断意见的，并提请临床医师对GLM有更多地关注。

GLM是一种具有明显临床及病理特征的独立性疾病，而且也是可以完全治愈的疾病，关键在于精准的病理诊断。以往GLM的多数病例都诊断为肉芽肿性炎、急慢性炎、浆细胞炎、脓肿等，使患者丧失了针对性治疗的机会，甚至采取了错误的治疗，其中重要的原因就是病理医师对乳腺炎性疾病不重视，而且也缺乏必要的认识，再有是临床和病理脱节，病理医师没有很好的去与临床医师沟通，把主动获取病史作为病理诊断的一个重要环节。需要强调的是只有多学科协作，才能提高病理诊断的准确率，使更多患者受益[18]。

临床及病理需要鉴別的疾病包括：导管扩张症、乳晕下脓肿、硬化性淋巴细胞小叶炎、IgG4相关硬化性乳腺炎、乳腺结核、肉芽肿性血管脂膜炎、真菌或寄生虫感染、脂肪坏死、猫抓病、结节病、Wegener肉芽肿、梅毒、乳腺脓肿、异物感染等。我们仅对前几种疾病进行论述。

1．乳腺导管扩张症：

GLM和乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）是不同的独立性疾病，临床上常将两者混淆，或视为一类疾病，病理上两者之间也有类似之处，如GLM可有小导管扩张，局部亦可出现明显浆细胞浸润，另外，GLM也可与乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）伴发；乳腺导管扩张症也可出现肉芽肿、融合性慢性化脓坏死性炎等病变，无经验的病理医师常会出现诊断上的混乱。乳腺导管扩张症是一组以导管扩张为基础的乳腺慢性炎性病变，发病年龄较GLM大，多见于40～60岁更年期和绝经后中老年妇女，病变多发生在一侧乳腺，多伴乳头溢液，也可见乳头凹陷和皮肤破溃。与GLM"外周向中央"的发病方式不同，其肿物一般始发于乳头及乳晕区和/或周围，逐渐向外周扩展（中央向外周），通常无上肢/下肢结节性红斑和腋下淋巴结增大；病理改变一般是以大导管扩张、分泌物潴留为基础，管壁纤维化，淋巴细胞、浆细胞浸润，病变可下行累及小叶间的小导管（由上而下），但一般不会涉及小叶内小导管，其病变内的肉芽肿多是脂性肉芽肿和/或异物性肉芽肿，缺乏以终末小叶单位为中心的化脓性肉芽肿及间质小血管炎；GLM常有小叶内的小导管扩张，上行可累及小叶间小导管（由下而上），但一般不涉及段导管，虽然局部可出现明显浆细胞浸润、脂性肉芽肿及异物性肉芽肿，但以终末导管小叶单位为中心的化脓性肉芽肿是其最主要的特征性病变，间质内常有小血管炎改变，其融合性病变亦可见化脓性肉芽肿，此种肉芽肿病变在乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）是缺乏的。GLM可伴有导管扩张症[19]，2种病常是分离的，两者之间的关系还有待进一步研究。乳腺导管扩张症常选择手术治疗，但如果手术时机及方式选择不当，可导致复发、伤口不愈。

2．乳晕下脓肿：

GLM可形成乳头及乳晕区及其周围的肿物，亦能形成窦道，病理上窦道可被覆化生的鳞状上皮；此外，穿刺、切开引流等均可使表皮移位埋陷至真皮、皮下及病变组织中，鳞状上皮可明显增生，甚至出现不典型改变，其融合性化脓性肉芽肿病变内有时可混有角化物，类似于乳晕下脓肿（又名导管瘘、输乳管鳞状化生、Zuska病等）。乳晕下脓肿常发生于未婚女性，许多有吸烟史，病变一般位于乳晕区，常形成输乳管瘘，排出物黏稠及有恶臭，病变很少向外周部位扩展或在远处形成病变，与GLM"周围向中央"的发病方式不同。病理改变的主要特征是：输乳管鳞化、角化物阻塞导管，管壁可破裂导致内容物外漏，引起反应性改变，并可导致继发性感染，形成以输乳管为中心的乳晕下脓肿，并常穿破皮肤在乳晕区周围形成瘘管，病变中常有融合性慢性化脓性炎，其中常出现角化物，并常见有异物性肉芽肿，但缺乏以小叶为中心的化脓性肉芽肿性改变，融合病变中也缺乏化脓性肉芽肿。乳晕下脓肿病理诊断清楚，通常需要手术治疗，彻底清除病灶，甚至于切除乳头，方可治愈。

3．硬化性淋巴细胞性小叶炎：

又称淋巴细胞性乳腺病。部分患者是长期患糖尿病的女性，故又称糖尿病型乳腺病[20]，也可见于其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎的患者[21]，因此有学者认为是自身免疫性疾病。此病多见于中青年妇女，双侧乳腺发生多见，乳腺有质硬、不规则肿块。影像学显示局限性高密度区或不均匀的软组织影。其病理组织学具有特征性改变，表现为乳腺终末小叶单位的淋巴细胞浸润，可有数量不等的浆细胞，间质硬化透明变，其内常见有淋巴细胞性小血管炎及血管周围炎，小叶可萎缩消失。GLM的某个时期可出现类似硬化性淋巴细胞性小叶炎的形态改变，表现为围绕小叶、小血管周围的淋巴细胞浸润，而化脓性肉芽肿的特征不明显，但小叶内多少都会有嗜中性粒细胞浸润，有时还会有较多嗜酸性粒细胞，而且局部总会出现化脓性肉芽肿的改变，另外，两者的临床及影像学亦有明显不同。有报道显示，硬化性淋巴细胞性小叶炎可与乳腺癌或淋巴瘤并存，我们曾遇到过1例衍变成弥漫大B细胞淋巴瘤的硬化性淋巴细胞性小叶病例。此病部分有自愈倾向。

4．IgG4相关硬化性乳腺炎（IgG4-related sclerosing mastitis，IgG4-SM）：

IgG4-SM在以往的文献中多以"炎性假瘤"、"假性淋巴瘤"、"反应性淋巴细胞浸润性肿瘤样病变"等术语来描述。2009年Cheuk等[22]首次报道4例，提出IgG4相关硬化性乳腺炎是IgG4相关硬化性疾病（IgG4-related sclerosing disease）家族的成员。国内尚未检索到报道。关于IgG4-SM病理诊断标准仍较模糊，为系统性受累还是独立性病变仍不统一，临床及病理均极易误诊或漏诊。见诸文献仅检索到7例报道[22，23]，均为女性，年龄37～54岁，平均48.5岁，7例患者均为乳腺可触及的无痛性肿块，右侧乳腺5例、左侧1例、双侧1例、单发性肿块4例、多发性肿块3例、伴发全身淋巴结肿大和特发性眼睑水肿2例、伴发哮喘和间质性肺炎1例。切除活检诊断5例，粗针穿刺活检诊断2例，活检后随访0.5～11.0年均未见乳腺病变复发。2例应用肾上腺皮质激素后肿块缩小。4例行血清IgG4检测，均升高。病变特点为淋巴细胞、浆细胞呈结节性弥漫浸润，伴有间质硬化和乳腺小叶缺失。在我们诊断过的GLM患者中，有4例病变组织中IgG4阳性浆细胞数量有较明显增多（>40/HPF），其中2例血清IgG4水平升高，两者之间的关系目前尚不清楚，某些GLM病例其融合性病变的局部可以主要表现为淋巴细胞浸润和间质硬化，与IgG4相关硬化性乳腺炎病变有类似之处，特别是粗针穿刺诊断时，两者需要鉴别，前者通常不出现嗜中性粒细胞浸润及肉芽肿，也缺乏病变以小叶分布的特点。治疗方面，有报道可同时使用免疫抑制剂硫唑嘌呤和类固醇激素治疗有效，首选药物为泼尼松龙。新近也有研究提出利妥昔单抗治疗效果良好。本病预后较好，没有切除后复发的报道。

5．结核性乳腺炎（tuberculous mastitis，TM）：

TM罕见，最常见症状是乳腺肿块和疼痛，皮肤可有破溃、窦道，也可见乳头凹陷、皮肤橘皮样改变及腋下淋巴结肿大，与GLM的表现有类似之处。与TM相比，GLM患者乳腺疼痛更常见，而同侧腋下淋巴结肿大较少见。Seo等[24]回顾TM和GLM患者的发病年龄，平均分别是40岁和33.5岁，TM与生育史无关，有大约一半的TM曾有肺结核或结核性淋巴结炎病史。其病理组织学可见肉芽肿，其中常有干酪样坏死，某些病变也可有混合性炎细胞浸润，有些有较多嗜中性粒细胞浸润，亦可形成脓肿。我们的资料显示，许多情况下，GLM患者的病理诊断不明确，只是诊断为肉芽肿性炎（有的加上不排除结核），特别是临床上在切开引流伤口长期不愈合和/或抗生素治疗无效时，选择了抗结核治疗。病理上结核性肉芽肿不像GLM病变分布有以乳腺小叶为中心的特点，结核性肉芽肿中常有干酪样坏死，而GLM的肉芽肿中常见嗜中性粒细胞聚集。最重要的是，结核性肉芽肿内可检测到结核分枝杆菌，而GLM中查不出任何致病菌。特别是在送检标本少或为穿刺标本时，病变不典型，两者的鉴別有一定的困难，需要结合所有临床病理信息认真考虑，在排除GLM后，再考虑结核性肉芽肿的可能。

七、小结

肉芽肿性小叶性乳腺炎等乳腺慢性炎性疾病有其独特的临床病理特征。临床精准治疗的关键是病理提供准确的诊断报告。临床医师有必要提供详实、重要的临床资料，病理医师的责任就是要对肉芽肿性小叶性乳腺炎等疾病进行鉴别，尽可能明确诊断，通过多学科的密切协作，是完全可以明确诊断及临床治愈的，使患者获得比较好的生活质量。因此，认识肉芽肿性小叶性乳腺炎等炎性疾病的临床病理特征，尤其是加强病因学的研究具有积极意义。