从PD-1入排标准中看出的二三事

虽然在Opdivo和Keytruda两种药物最新版的说明书上，禁忌症都为大写的“None（没有）”。但从临床试验入组的排除标准中，以及刚刚闭幕的肺癌高峰论坛里，对于应当谨慎用药的人群线索我们还是能看出一二。湖北省肿瘤医院放疗科韩光

1临床试验的排除标准

这些标准大概都是怎样的呢？我们列举了Opdivo对比多吉美的一线治疗晚期肝细胞癌患者III期临床试验的部分排除标准：

• 活动性脑转移或软脑膜转移

• 有临床意义的腹水

• 先前异体器官移植或异体骨髓移植

• 受试者具有任何活动性、已知或可疑自身免疫性疾病

• 在给予研究药物前4周内，做过外科大手术、开放性活检或显著创伤

在这里仅列举了5条，但其实这个排除标准为18条。但这里多说一句，临床试验入组排除，绝不意味着这些患者不能使用。入组排除标准的设立，一是为了更明确地划定目标患者，还有一个非常重要的目的就是让药物的试验效果看起来更好看。当然这也不能去埋怨药厂精明，毕竟所有问题/情况不能只通过一项临床试验解决。

2说明书的进一步说明

虽然对禁忌症没有更多的描述，但说明书中却提出如有以下情况在使用前一定要提前告知医生，如免疫性疾病；器官移植；肺部或呼吸问题；肝部问题；怀孕或哺乳期等，总体来说与临床试验入组的排除标准类似。

从这些重复被列出的情况中，我们也大致猜测到如上提到的因素很可能会影响PD-1抑制剂的最终效果，或者带来严重的免疫问题。拿器官移植来说，移植后的患者多数在使用抗排异药物，这时如果通过使用PD-1调动起肿瘤生长过程中被抑制的部分免疫系统，很可能会引发更强烈的排斥反应（与抗排异药的作用相悖），未及时处理的话会十分凶险。这也是为何要单独列出。

3与年龄有关，与指标有关

有“中国肺癌治疗第一人”的吴一龙教授最近在肺癌高峰论坛共识中提到，“对于体能评分（PS）超过2分，以及高龄的患者需慎用免疫检查点抑制剂。不是不用，是慎用，在严格监控下使用。”

（注：PS2分指的是能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。）

除以上提到的诸多限制，患者用药还应该考虑自身身体的基本指标，如下表列出：

血液指标

数值

白细胞

≥2×109/L

中性粒细胞

≥1.5*109/L

血小板

≥60-100*109/L

血红蛋白

≥90 g/L

AST，ALT

＜正常值上限的3倍

总胆红素

＜正常值上限2倍

肌酐

＜176.8umol/L

4其它可考虑因素

安全性和效用的地位同等重要，使用之前了解PD-1出现的不良事件也是很重要的。

常见不良事件（Opdivo）：

单用常见不良事件：

疲乏、肌肉骨骼和关节疼痛、腹泻、咳嗽、便秘、背痛、高热、红疹、皮肤发痒、恶心、呼吸急促、食欲减退、上呼吸道感染

免疫介导性肺炎 ＜3%

进行性呼吸困难，胸痛等

免疫介导性结肠炎 ＜2.2%

腹泻或排便次数增多，大便性状改变，严重腹痛或压痛等

免疫介导性肝炎 ＜1.1%

黄疸，小便赤黄，AST/ALT升高，腹部疼痛等

免疫介导性内分泌病 ＜2%

头痛、眩晕，视力改变，心跳加速，体重减轻/增加，脱发等

免疫介导性肾炎＜0.7%

小便量或颜色发生改变等

从被质疑，到成为各项国际、国内大会的主角，免疫疗法PD-1/PD-L1在2014年被批第一个适应症之后，已经红到今天。可红是人家的，身体是自己的，药物对自己起作用才是真的好。