谈谈有关乳腺病、乳腺癌和基因病的14个相关问题

目前乳腺癌的发病与诊疗，形势依然严峻。与美国相比，我国乳腺癌的发病率占妇女癌症的首位，每年以3%的速度在增加，发病年龄也呈年轻化趋势。美国乳腺癌的发病率占妇女癌症的第二位，2017年约有25万多妇女将被诊断为浸润性乳腺癌。
精准医疗出现，希望从基因水平来治疗乳腺癌。为让大家了解基因和疾病之间的关系，我先从以下问题谈起。
1.乳腺疾病如乳痛的时候，是基因病还是外感病？
回答：两种因素或许兼而有之。
基因就是人体遗传密码的一个小分子。疾病发生初始的时候究竟是基因上的问题，还是外感疾病的问题，很难一口说得清。
这里面有三层意思，一是刚开始的时候，就是细胞基因有问题，引起了疾病。二是刚开始细胞基因上没有问题，但是细胞功能由于种种的原因衰退了。这时若加上外感性的因素，就可能引起细胞的病变、甚至基因病变，于是疾病发生了。三是基因的病变和外感的疾病，同时交互作用，引发了疾病。
2.乳腺癌的基因病变和全身性疾病的关系怎么样？
回答：这是局部病变和全身性病变之间的关系。
乳腺癌的基因的病变就像鱼和池塘的水关系是一样的，一条鱼病了、死了，说起来是鱼本身或池塘局部水质有问题。若一塘鱼都病了、死了，则说明池塘的整体环境有问题。
池塘的水就如同人身体整体机能是一样的。
早期乳腺癌的时候，相当于1-2个基因的病变，切除了病变以后，还可以通过整体的机能调整调控机体的免疫机制，以达到长期生存。到了晚期的时候，多种调控基因都发生病变了，机体的整体机能崩溃了，这时候再去治疗，要达到患者的长期生存就比较困难了。
3.基因治疗效果一定好吗？
回答：有很好，有不甚好。
基因治疗或者靶向治疗，效果最好的就是格列卫，就像贴膏药止痛一样，效若浮鼓。乳腺癌中使用的赫赛汀或者拉帕替尼由于肿瘤的异质性，所以效果不是很好。尽管化疗配合靶向治疗在部分患者中可以得到肿瘤病理学上的完全缓解，但由于整体机能破坏严重，免疫机能难以恢复，故仍难达到长期生存，所以临床效果并不如想象的那么大。
4.有人会问，基因为什么会发生病变？
回答：这个问题既简单又复杂。基因不是最小的分子，是由碱基对构成。碱基需要合成。如果合成的酶系发生病变，基因就会出现错误。如果得不到修复、纠正，基因病于是就发生了。
引起基因病变的因素很多，包括局部的和全身性的因素，这里就不多赘述了。
5.与乳腺癌发病相关的基因有哪些呢？
为了探索乳腺癌发病的分子原因，上世纪九十年代，研究人员从乳腺癌高发人群中的遗传基因上面，发现了两种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，分别命名为乳腺癌相关基因1号、2号，简称BRCA1/BRCA2。
这对基因本身是“抑癌基因”，以后却因为出现了某些突变，失去了对肿瘤发生的抑制机能，从而使得携带该突变基因的人群发展为乳腺癌或卵巢癌的几率增高。
与遗传性乳腺癌相关的基因，包括：BRCA1、BRCA2、P53、PTEN、CHEK2、ATM、NBS1、RAD50、BRIP1和PALB2等。BRCA1、BRCA2基因突变在家族遗传性乳腺癌患者中占有很大的比例。
在遗传性乳腺癌患者中，40%～45%存在BRCA1/2突变。在乳腺癌和卵巢癌高发家族中80%的患者存在BRCA 1/2基因突变。
BRCA1突变携带者，一生患乳腺癌的几率大于80%，患卵巢癌的几率也达54%。
BRCA2突变携带者，一生发生乳腺癌的和卵巢癌的机率分别为45%和11%。
6.如何发现乳腺癌的基因是否病变？
发现的方法，就是使用基因检测的手段。
基因检测技术的出现与技术的不断更新、成熟，为乳腺癌患者带来了的福音。从乳腺癌高危人群的筛查，到肿瘤风险评估，再到治疗指导，在提高患者生活质量的同时，也提高了治疗、预后效果。
目前，对BRCA的检测方法：主要是通过高通量的测序进行，针对BRCA1/2基因进行深度测序分析。
检测全面完整，灵敏度高，假阴性少。
评估标准：根据ASHG（American Society of Human Genetics）对检测到的突变进行分类，报道相关恶性突变的存在。结果准确可靠。
这种方法部分改变了乳腺癌的诊断和预防策略，有望降低乳腺癌的发病率和死亡率。
7.BRCA基因检测适用哪些人群？
1）有血缘关系的亲属中有BRCA1/2基因基因携带者。
2）近亲中有发病年龄不足50岁的乳腺癌患者。3）近亲中有人同时或先后患有乳腺癌和卵巢癌。
4）家族中有男性乳腺癌患者。
8.BRCA乳腺癌相关基因与三阴乳腺癌的关系
三阴乳腺癌是容易发生复发转移的一种类型，对患者生命的威胁较大。
BRCA基因突变的人群发展为三阴性乳腺癌的的概率，较其他人群来说更高，甚至有数据—约80%的BRCA突变乳癌患者为三阴性乳腺癌。因此对BRCA基因检测，也将为三阴性乳腺癌的治疗提供策略。
9.奥拉帕尼对BRCA病变靶向治疗的效果
阿斯利康今年2月份发布的III期OlympiAD研究的阳性结果显示：在携带BRCA1或BRCA2突变的HER2-转移性乳腺癌患者中，使用PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕尼）的患者，在无进展生存期方面（PFS），与化疗组相比，具有显著性改善，临床使用安全。
10.所有BRCA突变的人都会发生癌症吗？
回答：并不是所有的BRCA1/BRCA2突变携带者会发展为癌症。只是相对于其他人群来说，发病率较高，大约为80%。一般人为12%。
有乳腺癌家族史者，其乳腺癌发病风险较高，但并非意味着一定为遗传性乳腺癌，需要通过BRCA1/2基因检测才能确定。
11.什么是21基因检测？适用于哪些人群？
是目前最为广泛的基因检测方法。在美国，21基因检测已经成为乳腺癌治疗标准程序。在中国，该技术也开始迅速应用并逐步普及。
1）我们先看看美国国家癌症联合中心系统（NCCN）对“乳腺癌21基因检测”的推荐变迁：
2008年乳腺癌治疗指南中：建议使用“乳腺癌21基因检测”。
2010年的NCCN指南中明确提出：对于ER+/HER2-患者的化疗指征评定，需要结合“21基因检测”来判断。
2013 St.Gallen会议共识中，对于Luminal A型乳腺癌中，如果21基因评估复发风险较高的患者需要化疗。
2015年，NCCN指南更加确定了“乳腺癌21基因检测”的价值。
2015年St.Gallen会议共识再次肯定21基因检测价值：不仅能提供1-5年及5年以上复发风险，还能预测ER阳性浸润性乳腺癌患者对化疗、内分泌治疗的获益程度。
这些检测为乳腺癌术后患者的化疗，设定了量化标准，避免了资源的浪费，及对部分低危者的过度治疗。
2）那么，什么是21基因检测？
21基因检测由16个癌症相关基因和5个内参基因组成。
16个癌症相关基因分成五组：
①细胞增殖相关的基因：Ki67、STK15、Survivin、CCNB1(cyclin B1)、MYBL2。
②细胞侵袭相关基因：MMP11(stromolysin 3)、CTSL2(cathepsin L2)。
③雌激素相关基因：ER、PR、BCL2、SCUBE2；④HER2相关基因：GRB7和HER2（ERBB2）。
⑤三个独立的基因：GSTM1、CD68、BAG1。
5个内参基因：ACTB(b-actin)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。
方法：
对21个基因进行定量检测，计算出肿瘤复发分数。
再按复发风险程度分为三组：低危组（小于18分），中危组（18-30分）及高危组（31分及以上）。
研究表明，仅仅高危组的患者化疗效果明显。
3）21基因检测适用人群：
①乳腺癌I/II期
②雌激素受体阳性
③淋巴结转移阴性
④将要采用他莫昔芬治疗的新确诊患者
⑤淋巴结阳性、雌激素受体阳性的侵润性乳腺癌患者。
12.乳腺癌21基因检测检测在什么时候申请执行？
乳腺癌21基因检测适宜时机：在患者接受乳房肿瘤切除或乳房切除手术之后，在患者和医生充分沟通、作出治疗决定之前进行。
乳腺癌21基因检测检测属于一种非侵入性检测，是对原有的用于诊断的组织，如乳房肿瘤切除、核心穿刺活组织，进行检测，无需再接受任何额外的穿刺或者活检。
13.经过HER2基因检测：你是靶向治疗的对象吗？
病理科常规检测的是HER2蛋白水平的表达情况，即免疫组化：如果结果是（-）、（0）或者（+），表示HER2阴性。如果结果是（3+），表示HER2阳性。如果结果是（2+），就需要进一步做基因水平的检测。
免疫组化为HER2阳性乳癌患者提供了可否靶向治疗的信息，为HER2阴性的乳癌患者预后判断也提供了帮助，既节约了资金又避免了不必要的治疗。
当你的病理报告单上显示——HER2（3+），就意味着靶向药物可能选中了你，如赫赛汀、拉帕替尼。然而，由于肿瘤异质性及患者疾病状况等原因，靶向治疗的疗效并不是像理想的那么好，因此该选择不是必选项。经济拮据的患者不必为此太过担心。
14.乳腺癌靶向治疗药物有哪些？
目前乳腺癌靶向治疗药物有：
1）靶点CDK4/6
①Kisqali（ribociclib），2017年3月13日上巿，为
一线治疗药物，与芳香酶抑制剂联合治疗绝经后HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。
②Palbociclib（Ibrance）帕博西尼，2015年上市。与来曲唑联合，作为内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。
2）靶点HER2
①Herceptin赫赛汀（曲妥珠单抗），1998年上市，用于HER2阳性的转移性乳腺癌。
②Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)，2013年上市，用于HER2阳性晚期转移性乳腺癌
③Perjeta帕妥珠，2012年上市，用于HER2阳性晚期转移性乳腺癌。
3）靶点EGFR（HER1/ERBB1）
Lapatinib拉帕替尼，2013年上市。
联合卡培他滨，用于治疗ErbB-2过度表达的、既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌
4）靶点mTOR
Everolimus依维莫司，2009年上市。
在接受曲唑或阿那曲唑治疗失败后，与依西美坦联合用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的治疗。