早期TIPS治疗肝硬化并食管胃底静脉曲张破裂出血

       介绍介入放射学常识，让更多的人了解介入治疗，选择微创治疗。烟台毓璜顶医院介入治疗科姜文进

2010年6月，新英格兰医学杂志刊登了一篇题为《Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding》的多中心随机对照试验。该研究由5个欧洲国家的9个临床中心参与完成，研究发现TIPS作为“一线”治疗用于有高危治疗失败可能的急性静脉曲张出血患者(高危治疗失败的患者被定义为Child-Pugh C级患者，或Child-Pugh B级伴有诊断性内镜下活动性出血患者)，较标准治疗能显著降低出血控制失败率、再出血率及病死率。

       这项研究于2004年5月至2007年3月期间共纳入63例肝硬化急性静脉曲张出血的Child-Pugh C级患者，或Child-Pugh B级伴有诊断性内镜下活动性出血患者，随机分成药物联合内镜组(31人)及TIPS组(32人)。在药物联合内镜组中，患者按照2007年美国肝病学会公布的《静脉曲张出血治疗的临床实践指南》进行治疗(血管收缩剂联合内镜套扎或硬化控制急性出血，若治疗失败，则转行救命TIPS治疗；进一步，应用非选择性β受体阻滞剂联合单硝酸异山梨酯预防再出血)。在TIPS组中，患者在入院后72 h内直接应用覆膜支架行TIPS治疗。经中位随访16个月，与药物联合内镜治疗组相比，TIPS作为一线治疗显著降低出血控制失败率和再出血率，显著改善6周生存率(97% vs 67%)和1年生存率(86% vs 61%)，并且两组的肝性脑病发生率差异无统计学意义。

                《Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding》全文译文如下：

摘要

背景

    对于Child-Pugh C级的肝硬化病人或Child-Pugh B级且内镜检查证实持续出血的肝硬化病人，内科治疗失败的风险较高，且预后不良，即使对于内科治疗失败后的患者施行TIPS补救治疗，并不能明显降低治疗失败的风险及改善预后。

方法

    我们将入院24小时内的63例肝硬化合并急性食管胃底静脉曲张出血患者作为研究对象，所有患者在入院时均接受了血管活性药物+内镜治疗，并将他们随机分为两组，即早期TIPS治疗组（32例患者）和药物治疗-内镜套扎组（31例患者），早期TIPS治疗组在入院后72小时内行TIPS治疗（使用聚四氟乙烯覆膜支架），药物治疗-内镜套扎组则继续接受血管活性药物治疗，3-5天后给予普萘洛尔或者纳多洛尔及长期内镜套扎（EBL）治疗，在上述治疗措施失败后，再急诊行TIPS作为补救措施。

结果

    在平均16个月的随访期间，对照组有14例病人发生再出血或难以控制的出血，相应地，试验组仅有1例病人(P = 0.001)。一年内，保持这种没有复合终点的精确概率对照组为50%，试验组为97% (P<0.001)。两组一共16例病人死亡（试验组4例，对照组12例，P = 0.01)。一年精确生存率对照组为61%，实验组为86%(P<0.001)。对照组中有7例病人在观察期间接受tips手术对照组中有7例病人接受了tips作为补救治疗措施，其中4例病人死亡。随访期间病人在重症监护病房治疗的天数以及在随访期间住院日期所占的比率以及住院日期所占整个随访日期的比例对照组明显高于试验组，未观察到两组间严重不良事件有显著性差异。< p="">

结论

    对于那些因肝硬化急性食道胃底静脉曲张出血的住院病人，以及急性消化道出血治疗失败风险高的病人，对于那些因肝硬化急性食道胃底静脉曲张出血住院且治疗失败风险高的病人，早期TIPS治疗可以明显地降低治疗失败和死亡的概率。

    食道胃底静脉曲张破裂出血是门脉高压症的严重并发症，也是肝硬化合并门脉高压病人的主要死亡原因。肝功能的持续恶化、难以控制的消化道出血、早期再出血以及过高的门脉压力都会直接增加此类病人的死亡率。对于急性食道胃底静脉曲张出血的病人，目前推荐的治疗方案是联合运用血管活性药物，预防性运用抗生素以及内镜下止血。然而，大约有10～15%的病人的治疗会失败而需要多次内镜下止血和反复的输血治疗。对此类病人，TIPS术是控制出血较为有效的措施，但是其死亡率同样很高，其可能的原因是由于肝功能的持续恶化导致肝功能衰竭。

    在Monescillo等人的一项研究中，其对象包括治疗失败风险高的病人，如文献所述，肝静脉压力梯度超过20mmHg的病人，早期TIPS干预要比单纯的药物治疗有更好的预后。然而，其药物治疗组的病人不是用目前推荐的治疗方案，因此，其可能得到了一个比预期更差的结果。  

    本研究想证明，对于那些治疗失败或面临死亡风险的肝硬化食道胃底静脉曲张出血的患者，早期使用聚四氟乙烯涂层覆膜支架行TIPS术是否可以提高治疗的效果？

方法

病人的选择

    从2004年5月～2007年3月，我们收集欧洲9个中心共63例病人（详情参见补充附件，可以从NEJM主页上得到全文）。

    入组标准：肝硬化急性食道胃底静脉曲张出血病人，已行血管活性药物、内镜下止血以及预防性抗生素等治疗；病人肝功能为Child-Pugh C级（10～13分）或Child-Pugh B级（7～9分）同时内镜检查时有活动性出血。Child-Pugh评分超过13分者不能入组（肝脏疾病的Child–Pugh分级中，A级提示疾病轻微；B级提示疾病中度；C级提示疾病严重、预后不良）。内镜皮圈套扎（EBL）或内镜下硬化治疗(EIS)均在病人入院12小时内行内镜检查的同时进行；同时要求病人已接受血管活性药物治疗（即特利加压素2mg/4H；生长抑素250～500μg/H；善宁50～100μg/Hg）。内镜下活动性出血的诊断标准依照《Baveno标准》。

    排除标准：年龄超过75岁者；怀孕者；肝细胞癌但不符合《米兰标准》中肝移植标准者[即单发病灶<5cm或多发病灶（最多为3个）但最大者直径≤3cm]；肌酐大于265μmol/L者；Child-Pugh评分大于13分者；曾有运用药物联合内镜治疗预防出血者；曾行门体静脉分流术或TIPS术者；出血来自孤立的曲张的胃底静脉或异位的曲张静脉者；门脉主干血栓形成者；心功能不全者。

    所有的病人均需签治疗知情同意书。本研究方案得到各参与医院道德伦理委员会的批准，并且完全遵照《药品临床试验管理规范》中的相关规定执行。

    病人在入院24小时内被随机分组，随机编码由计算机应用隐蔽的block size of four生成，所得到的治疗方案的分配编码由协调中心保存在密封的、不透明的信封内，并连续地编号。随机分组及不同治疗方案的分配通过电话或传真由该项目的协调中心取得（协调中心内电话和传真24小时通畅）

药物+内镜皮圈套扎

    给予患者持续血管活性药物治疗，直到出血停止24小时以上，最好达到5天以上时，再给予非选择性B受体阻滞剂（心得安或纳多洛尔）治疗。逐步增加药物剂量（每2～3天增加一次）直至最大耐受剂量或达到最大允许剂量，即心得安160mg/BID，纳多洛尔240mg/QD。达到上述剂量后，在睡前给予10mg单硝酸异山梨酯，并逐渐增加到最大耐受剂量剂量或最大允许剂量，20 mg/BID。另外，在首次内镜下治疗后的7～14天内，行第二次选择性的内镜皮圈套扎术，以后每10～14天进行一次，直到曲张静脉完全消失（即曲张静脉完全消失或不能再进行套扎操作）。内镜皮圈套扎术使用多带套扎器(6-Shooter Saeed Multi-Band Ligator, Cook, or Speedband SuperView Super 7,Boston Scientific)，而且套扎带最先在食道-胃底结合部套扎。治疗期间所有病人均给予质子泵抑制剂直至曲张静脉消失。曲张静脉消失后的第1、第6、第12个月复查内镜，以后每年行一次内镜检查，如果发现曲张静脉，则行进一步的内镜皮圈套扎术。治疗失败的标准：出现一次严重的再出血（需要输注2个单位或2个单位以上的红细胞），或者两次不太严重的再出血，但需要行TIPS术作为补救治疗措施。

早期TIPS治疗

    TIPS术在在诊断性内镜检查后的72小时内（尽可能在24小时内）施行，所有患者在此之前均使用了血管活性药物治疗。术中置入的聚四氟乙烯涂层覆膜支架(Viatorr，Gore)最初直径均为8mm，若置入后门体静脉压力梯度不能下降到12mmHg以下，则将支架的直径扩张到10mm。

    当重新出现门脉高压相关并发症，或经多普勒检查发现TIPS通道异常（即门静脉的血流速度<28cm/s；肝内门脉分支血流方向的改变；门脉血流速度下降超过50%），需要进一步行TIPS分流道造影检查，如果证实TIPS分流道功能障碍，则需要行分流道球囊扩张术或置入第二个聚四氟乙烯涂层覆膜支架。

随访

    临床追踪于术后1月、3月及以后每3个月施行一次。分别于术后1个月、6个月定期行彩色Doppler超声检查，以后每6个月行彩色Doppler超声检查。随访的终点为病人死亡、肝移植术、2年的最长随访期限或截止到本研究结束时（2007年9月）。

试验终点

    第一个观察终点为控制急性出血失败或在入组后的第一年内出现严重的消化道再出血。第二个观察终点为6周内和1年内病人的死亡率，难以控制的急性出血，早期再出血（5天内和6周内再出血的比率），第6周到1年内再出血的比率，以及在随访中因门脉高压引起的其它并发症，在重症监护室的住院天数，以及在整个随访期间住院天数所占的比例，其它的治疗方式的选择等等。

统计学处理

    在Villanueva等人的研究中，对在内镜检查证实有活动性静脉曲张破裂出血的病人，尽管联合使用药物及内镜治疗，5天内出血控制失败的病人比率仍高达27%，与之相类似，在另一项研究中，Child-Pugh B级或C级的静脉曲张破裂出血病人，经过药物联合内镜治疗仍不能控制的出血的比率达23%。假设在我们的研究中5天内不能有效控制出血的比率占25%，考虑到从第5天到1年的再出血的发生率为20%，则1年内不能有效控制出血和再次出血的累积比率估计将高达45%。我们假设早期使用e-PTFE覆膜支架可以将此风险降低到10%。因为只有证明早期使用TIPS覆膜支架要优于目前的治疗方案才能为早期应用TIPS提供理论基础，所以在该研究中我们采用单边检验来计算样本量的大小。我们计算出每组31例样本量可以有效的说明这种差异，α水平为0.05，β水平为0.20。

    所有的数据按照意向治疗的基本原理，根据预先设计的统计方案分析。二分变量比较采用Fisher精确检验，非参数的持续变量采用Mann-Whitney秩和检验。达到第一个观察终点的概率以及生存率的估计则用Kaplan Meier方法，并采用log-rank检验。绝对风险降低和需要治疗的数量，使用95%的可信期间估计其精确度和效果。P小于0.05认为统计有显著性差异，所有的检验均为双侧对称。统计软件为SPSS 16.0和CIA 2.1.2(University of  outhampton,United Kingdom)。

结果

    我们对各协作医院（单位）359例因“肝硬化急性食道胃底静脉曲张出血”入院的患者进行初步筛选，共有296例患者被排除在该研究之外（(图 1)，符合入组条件的63例患者被随机分配到药物+内镜皮圈套扎组（对照组，共31例）和试验组（试验组，共32例）。入组时两组患者的基本特征无显著差异(表 1)。共有7例患者（其中对照组3例，试验组4例）失去随访（平均8个月，范围为0.5～12个月）而未能达到复合终点。对照组平均随访时间为10.6±9.9月，试验组平均随访时间为14.6±8.4月。在随访期间有6例（对照组2例，试验组4例）患者接受了肝移植。

    在对照组中，有22例患者给予普萘洛尔治疗（平均剂量55mg，10～160mg），3例患者给予纳多洛尔治疗，剩下的6例患者因出现难以控制的出血、早期复发出血或死亡而从一开始就未接受非选择性β受体阻滞剂的治疗。在接受非选择性β受体阻滞剂治疗的患者中，有12例患者增加了5～硝酸异山梨酯（平均剂量25mg，10～40mg），另外13例患者由于低血压、医生的习惯或早期死亡等因素而未给予5～硝酸异山梨酯。12例患者在平均2次（1～7次）内镜皮圈套扎术后，静脉曲张得到了根治，无一例患者再出血；有4例患者出现再出血后再次内镜皮圈套扎治疗，同样也使曲张静脉到了根治。其余的15例患者曲张静脉未能得到根除，其中12例患者因达到了初步终点（7例进行了TIPS补救治疗，5例死亡），2例患者因失去随访，1例患者尽管进行了8次内镜结扎术曲张静脉也未能根除。

    在试验组中，除1例患者因主动撤消同意书外，其余均早期行TIPS术。手术过程无技术失误或重大并发症。1例患者出现了突发性室上性心动过速，经药物治疗后好转。术27例患者每人置入1个支架，4例患者每人置入2个支架，平均门体静脉压力梯度从20.2±7 mmHg降到6.2±3 mmHg (P<0.001)。有2例患者支架直径扩到10mm，但门体静脉压力梯度仍大于12mmhg。2例患者进行了曲张静脉栓塞（包括前述的在tips术后门静脉压力梯度仍大于12mmhg的1例患者）。< p="">

再出血

    对照组有14例患者达到了主要复杂终点(表2、图 2)。在达到终点时，这些患者的终末期肝病模型（MELD）评分（6～40分，分数越高提示疾病越严重）从平均18.8±6.4分增加到22.6±11分。这14例患者中有7例患者选择了TIPS术（使用e～PTFE覆膜支架）作为解救治疗措施，虽然出血控制了，但其中4例患者在术后36天（1～36天）内死亡。这14例患者中有5例因为严重肝功能衰竭而未能行进一步治疗并最终死亡。当达到研究的主要终点时，9例死亡患者的终末期肝病模型（MELD）平均评分为28.2±9，另外2例患者在达到主要终点时又进行了内镜套扎治疗，他们在结束随访时仍然存活。

    在试验组，只有1例患者达到了主要终点（与对照组相比有显著差异，P<0.001）(表 2)，该例患者在TIPS术后门体静脉压力梯度仍然高于12mmHg。试验组在出血控制和无复发出血的一年精算概率高于对照组（97% vs 50%；绝对风险减少47个百分点；95%可信区间25～69；需要治疗病例数2.1；95%可信区间1.4～4.0）(图. 2)。另外有4例患者（对照组3例，试验组1例）出现复发出血，但无临床意义（即无需住院或输血）。

生存率

    对照组有12例患者死亡，与试验组4例死亡有显著性差异（P=0.001）。6周生存率试验组高于对照组 (97%：67%；绝对风险减少30个百分点，95%可信区间12～48；需要治疗病例数3.3；95%可信区间2.1～8.3)。1年生存率试验组同样高于对照组(86%：61%；绝对风险减少25个百分点；95%可信区间2～48；需要治疗病例数4.0；95%可信区间2.1～50.0) (表2)。具体死亡原因见图 2。

门静脉高压其他并发症

    试验组发生肝性脑病的一年精算概率为28%，而对照组则为40%（12个百分点的绝对差异；95%可信区间：18～40；P=0.13）。对照组的12例患者一共发生了17次肝性脑病，而试验组的8例患者一共发生了10次肝性脑病事件(表 3)。肝性脑病多数在有出血可能性时发生。出院后，两组患者一年内发生肝性脑病事件的概率相似（对照组10%，试验组19%，P=0.80）。对照组有3例患者发生了Ⅲ级肝性脑病，试验组则有2例发生Ⅲ级肝性脑病，两组各有1例患者发生轻微、反复的肝性脑病。

    新发腹水或原有腹水恶化的一年精算概率对照组为33%，试验组为13%，两组间有20个百分点的绝对差异（95%可信区间：8～47；P=0.11）。对照组中有2例患者在出血前期发生了自发性细菌性腹膜炎并死亡。两组中共有7例患者出血前期发生肝肾综合征，对照组5例，死亡4例，试验组2例均存活。对照组随访期间，住院天数占整个随访期间的15%（四分位距，5～100），相比而言试验组为4%（四分位距，2～13）（P=0.01）。

其他不良事件

    如表 3所示，两组间发生不良事件的病例数无显著性差异。

讨论

    Monescillo等人的研究发现，对于因肝静脉压力梯度等于或大于20mmHg11而无法控制的或复发出血风险高的食道胃底静脉曲张出血的患者来说，早期TIPS治疗与药物治疗相比具有更好的预后。但该研究的内科治疗组中没有包括持续药物治疗和内镜皮圈套扎，且试验组TIPS术所用的支架为裸支架。相关研究表明：使用e-PTFE覆膜支架可以减少TIPS分流道功能障碍的发生和门静脉高压相关并发症的复发。更为重要的是，该研究是基于所测的肝静脉压力梯度而决定是否行TIPS治疗，而肝静脉压力梯度的测量尚未广泛开展，特别是在急诊病人中。因此，该研究结果很难在临床实践中推广应用。

    我们的研究经特意设计，探索早期应用TIPS治疗高出血风险的静脉曲张患者是否能改善其预后，TIPS术则根据目前推荐方案使用e-PTFE覆膜支架。结果发现，早期TIPS治疗能使无法控制的或复发的食道胃底静脉曲张出血的风险明显降低。

    更为重要的是，早期TIPS治疗能降低患者的死亡风险。我们甚至还观察到，TIPS作为肝硬化食道胃底静脉曲张出血经药物治疗失败后的补救措施，亦能使患者的生存率获益，这也与前人的研究结果相符。引人注意的是，有5例患者因肝功能严重恶化（经MELD评分证实）而不考虑行TIPS治疗，该5例患者的MELD评分高于那些TIPS术后具有过高死亡率的患者。这些数据清楚表明，对于肝功能为Child–Pugh C或B级的活动性出血患者，最初控制出血失败或早期复发出血可导致肝功进一步能恶化，而肝功能的进一步恶化使患者预后更加不良，而且可能使患者不能接受补救性TIPS治疗。

    前人的一些研究评价了TIPS在预防肝硬化食道胃底静脉曲张出血中的作用，已经证实TIPS能降低肝硬化食道胃底静脉曲张复发出血率，但却增加了其肝性脑病的发生，因此，并不能有效地提高患者的生存率。正是基于上述研究结果，TIPS目前一般被推荐仅作为肝硬化食道胃底静脉曲张出血的补救性治疗措施。显然，我们的研究结果挑战了TIPS仅作为补救性治疗措施这一建议。需要注意的是，我的研究与前人的相关研究存在不同之处，之前的研究使用的是裸支架，或是没将那些治疗失败风险极高的患者排除在外。在Escorsell等人的一项研究中，超过15%的肝硬化食道胃底静脉曲张出血的病人因为需要急诊TIPS治疗或5天内死于难以控制的出血而没有纳入研究对象。因此，风险患者亦可得益于TIPS治疗的可能性在该研究中无法得到证实。另一项研究显示，如果患者在初次治疗未能有效控制出血，其死亡率可高达66%。对于潜在的高风险患者，TIPS治疗（使用e-PTFE覆膜支架）可以高效控制出血的特点能抗衡其潜在的不良反应，以防止患者病情进一步恶化，使患者在整体上受益。相反，我们并不推荐将TIPS作为肝功能Child–Pugh A级初发病例的治疗手段，因为此类患者药物治疗的失败率和死亡率均很低。

    尽管肝功能Child–Pugh C级患者治疗失败的风险要高于肝功能Child–Pugh B级患者，但我们的试验没有进行适当的亚组分析。因此，早期TIPS治疗能否使这两个亚组的患者同样获益尚需进一步评价。

早期TIPS治疗并不增加肝性脑病的发生或使原有的肝性脑病病情加重。

    总之，对于肝硬化食道胃底静脉曲张活动性出血且肝功能为Child-Pugh C或B级的患者，早期TIPS治疗（使用e-PTFE覆膜支架）能显著降低出血控制失败、复发出血及死亡的风险，而不增加肝性脑病的发生或使原有肝性脑病病情加重的风险。