怎么才能改善PD患者生活质量？PD-MED的最新数据告诉你

       帕金森病（PD）是一种慢性神经系统疾病，在我国，预计在60岁以上有362万患者，并且这个数字还在随着人口增加和老龄化在急速上升。1既往大部分针对帕金森病治疗药物的临床试验存在诸多的限制，如研究纳入的患者数量较少、随访时间较短、没能充分评估患者自评的治疗改善等。PD-MED是一项真实世界的重要研究，应用英国国家医院的注册数据库，纳入上千例病例分析，以帕金森病患者生活质量量表为主要评估终点，对药物长期疗效和安全性以及成本效益进行有力评估2,3,4。在2021年末，PD-MED新发表了针对中晚期PD患者添加治疗的研究数据4，补全了帕金森病全程管理真实世界的治疗结果。因此，本文对PD-MED的全部数据做出整理。

      （一）Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial.2

        2014年，PD-MED发布了第一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验，纳入1620位早期PD患者随机分组，旨在评估左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DA）和单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）起始治疗的症状控制效果和生活质量改善水平。

        研究使用帕金森病问卷-39项（PDQ-39）生活质量量表作为主要评估手段，主要结局是其运动能力子量表所评估的患者运动功能状态，次要结局为PDQ-39其余子量表和总分、患者依从性、简易精神状态评价量表（MMSE）、发生痴呆、异动症和运动波动、入院或入住相关医疗机构、死亡率等。

       该研究发现，相比起非左旋多巴治疗组，左旋多巴起始治疗的早期PD患者PDQ-39问卷运动能力子量表评分和总分具有较小但持续性的获益（图1）。另外，虽然左旋多巴应用使异动症发生风险显著更高，但其不增加运动波动的发生风险。

图1：左旋多巴起始治疗与非左旋多巴起始相比，PDQ-39评分和异动症发生风险

在非左旋多巴治疗组中，MAO-BI的平均PDQ-39运动能力评分比DA组多改善了1.4分（p=0.05），总分改善了0.8分（p=0.05）。另外，MAO-BI异动的发生与DA相当；但运动波动显著少于DA（图2）。

图2：MAO-BI比DA运动波动发生风险更低

      作者总结，左旋多巴单药起始治疗与非左旋多巴相比，可以为新诊断PD患者带来运动评分方面微小但持续的获益；尽管左旋多巴起始治疗早期PD患者可出现更多的异动症，但不会出现运动波动的增加。而MAO-BI起始单药治疗效果与DA相当，但运动波动发生风险更小。

    （二）Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease.3

2021年9月，PD-MED发表一篇针对左旋多巴和非左旋多巴（MAO-BI和DA）治疗的成本效益做出评估，1620位早期PD患者被平均分组，使用欧洲生活质量-5维健康量表（EuroQol EQ-5D 3L）和健康相关生活质量（HRQoL）问卷评估患者健康相关生活质量，并评估了患者就诊、用药、社会资源使用的成本价格，分析不同药物治疗早期PD的成本效益。

      结果表明，相比起非左旋多巴，左旋多巴的使用带来更好的症状控制获益和较高的成本效益。而在比较DA和MAO-BI中，虽然二者症状改善的获益接近，MAO-BI作为初始治疗具有比DA更高的成本效益（图3）。

    （三）Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial.4

      2021年末，PD-MED新研究结果出炉，对比使用DA与酶抑制剂（MAO-BI和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)）的患者生活质量和，以解决存在运动并发症的PD患者两大问题：左旋多巴的添加治疗，是受体激动剂更好还是酶抑制剂更好？又是哪种酶抑制剂更好？

      该研究也是一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验。从欧洲国家医院随机抽取500名中晚期PD患者，随机分配接受多巴胺激动剂、COMTI或MAO-BI治疗，主要终点是PDQ-39运动能力评分、质量调整寿命年和EQ-5D-3L评分等。次要终点包括PDQ-39其他领域评分及总分，H-Y分期、MMSE等。

       研究发现，DA组平均PDQ-39运动能力评分比酶抑制剂（MAO-BI和COMTI）组改善2.4分但不显著，PDQ-39总分比酶抑制剂组改善1.5分但不显著（图3）。而在酶抑制剂组之内，MAO-BI组平均PDQ-39运动能力评分较COMTI组改善4.2分（p=0.03），具有统计学差异和临床差异；EQ-5D-3L高0.05分（p=0.04）（图4）。而各组间发展为痴呆、死亡率、住院率接近。

 图3：酶抑制剂疾病控制效果与DA接近(equivalent disease control）

图4：MAO-BI的疾病控制效果优于(superior to) COMTI

      该研究得出结论：在出现左旋多巴无法控制的运动并发症的PD患者中，添加使用MAO-BI或DA的患者生活质量优于添加COMTI的患者。而MAO-BI与DA对患者报告的运动能力改善效果等效。

PD-MED工作组还指出，基于研究结论，在临床上MAO-BI可能未被充分应用。

（结语）

      帕金森病是一种慢性病，长期随访对于可靠地评估治疗的临床获益和成本效益非常重要。不同于大多数临床试验的12至24周随访期，长达5年以上的真实世界研究使PD-MED能够更容易外推到临床实践之中。另外，PD-MED研究针对PD患者的实际需求和生活质量，评估不同抗PD药物的获益和风险，解答临床用药时的问题和困惑，结果也具有代表性和指导作用。

1.Qi, S. et al. Prevalence of Parkinson's Disease: A Community-Based Study in China. Mov Disord 36, 2940-2944, doi:10.1002/mds.28762 (2021).

2.Group, P. D. M. C. et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 384, 1196-1205, doi:10.1016/S0140-6736(14)60683-8 (2014).

3.McIntosh, E. et al. Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease. Mov Disord 36, 2136-2143, doi:10.1002/mds.28623 (2021).

4.Gray, R. et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 79, 131-140, doi:10.1001/jamaneurol.2021.4736 (2022).