【学术报道】膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的治疗策略及进展

　　膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎（painful bladder syndrome/interstitial cystitis,PBS/IC）是一种基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛综合症。2002年国际尿控学会（International Continence Society，ICS）将其定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变”美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）及尿动力学和女性泌尿学会（the Society for Urodynamics and Female Urology，SUFU）将之定义为一种与排尿相关的不适感（疼痛、压迫感，憋胀），病史大于6周，合并下尿路症状，排除感染和其他疾病，其中的尿频和疼痛是诊断上的两大要素。

　　目前PBS/IC大部分诊断仍基于临床症状和病因排除，虽然有学者提出一些基于病理学发现的特殊诊断方法，但只作为学术探讨，并未被大家认同。1987年美国国立糖尿病、代谢疾病、肾脏病研究所(National Institute of Diabetes and Digetive and Kidney diseases,NIDDK)定出一套诊断PBS/IC依据，其目的在于作研究时有一依循的准则，以确保纳入样本的一致性，但其规定过于严格，大约只有33%的PBS/IC患者可以被纳入。美国泌尿外科指南将PBS/IC在诊断时患者的病史时间缩短为六周，使更多的患者能够早期治疗，指南根据不同的纳入标准，其特异性和敏感性都有所变化,例如，仅以盆腔区域的不适感，疼痛为参数，特异性为54%，敏感度为81%，如果加入抗生素及雌激素治疗效果则特异性增为83%，敏感度减为48%。

　　PBS/IC治疗主要分为行为治疗，口服药物治疗，膀胱内治疗及外科手术治疗。

　　1、行为治疗

　　并不是所有的患者在诊断的第一时间就需要药物治疗，如果只是早期的症状，没有对患者的生活造成太大的影响，可以进行密切的观察，定期复查，同时让患者通过各种方式得到关于PBS/IC更多的的知识，BREAU[1]认为充分利用健康杂志，公共图书馆，网络数据等媒体是一个很好选择，REILLY[2]认为患者正确客观的理解疾病的特点并且建立PBS/IC的协作组织有助于后期的康复。行为治疗应该作为PBS/IC一线治疗方案，特别对于疼痛不很严重，但尿急尿频症状较重的患者。这些方法包括控制摄入液体量，调整摄入的时间，记录的排尿日记，延长排尿时间等。PARSON[3]对21例以尿频为主而疼痛不明显患者的仅实施行为治疗，15例获得良好的结果，客观及主观治疗指标都得到明显好转，患者的生活质量得到提升。饮食的控制也是PBS/IC需要注意的项目，但目前关于饮食对于PBS/IC的临床研究证据级别较低，临床应用只能作为参考，美国“间质性膀胱炎协会”（The Interstitial Cystitis Association，ICA）曾发布医疗食谱，食谱的内容主要来源于患者的描述。

　　2、口服药物治疗

　　2.1抗组胺剂药物组胺是肥大细胞释放的一种物质,可以引起组织充血、疼痛、血管舒张和的膀胱壁内的肥大细胞浸润激活，这可能是PBS/IC发病原因之一。羟嗪是治疗PBS/IC最常用抗组胺药物，它可以阻滞H1受体，减少肥大细胞的浸润和激活。Theoharides[4]首次报道羟嗪的临床效果，90名PBS/IC患者每日服用羟嗪25-75mg连续3月，60%的患者症状得到改善，差异有统计学意义。西咪替丁也是常用的抗组胺剂药物，Seshadrip[5]报告了66例患者服用西咪替丁400mg，每日两次。74%的患者尿频及疼痛症状得到缓解。Thilagarajah[6]的随机对照试验，结果显示与安慰剂相比，西咪替丁同样缓解了患者的尿急尿频及耻骨上疼痛症状，症状评分从19.7降至11.3，而安慰剂评分没有明显变化（19.4 to 18.7），差异有统计学意义。

　　2.2三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药物可以产生中央和周边抗胆碱能作用，具有抗组胺和镇静效果,能够抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取。Hanno[7]于1989年使用阿米替林治疗PBS/IC的效果，在其治疗的20例患者中19例的疼痛和尿频症状得到改善。Ophoven[8]对50例患者的随机对照试验显示，每天服用25-100mg的阿米替林是安全的，而且可以明显缓解患者的疼痛与尿急症状，患者排尿功能的改善与安慰剂相比具有显著性差异。

　　2.3免疫抑制剂文献曾经报道应用于PBS/IC的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A等，其中环孢素A做了较多的研究，Sairanen[9]对23位PBS/IC患者连续应用环孢素A，治疗1年后,患者每日排尿次数、最大膀胱容量,每次排尿量都有了明显改善，其效果延续了5年时间，20位患者不再有膀胱疼痛症状，但研究也发现如果停止使用药物，症状会在几个月内重新出现。Sairanen[10]的另一项随机研究对比了环孢素A和戊聚硫钠的的临床效果，环孢素A在尿急，夜尿、疼痛及尿频等多个指标均优于戊聚硫钠，但其副作用也明显多于戊聚硫钠。

　　2.4 L-精氨酸EHREN[11]分别对46例和16例患者双盲安慰剂对照试验的显示，L-精氨酸,可减少患者的疼痛及尿急和尿频的症状。两个研究对不同的剂量做出了研究，证明每天1.5g和2.4g相比似乎并没有统计学差异，但相对于安慰剂都起到明显的作用，目前关于L-精氨酸研究的数据尚少，临床上的使用也多属于探索。

　　2.5戊聚硫钠戊聚硫钠(pentosan polysulfate,PPS)可以在膀胱表面形成一层保护膜，修复膀胱GAG层，阻挡尿液中的有害成分进入黏膜下。它可以改善疼痛、尿急和尿频症状。但对夜尿没有作用。从美国的NIDDK的数据显示，PPS有效率大约为34%的，而安慰剂只有13%[12-13]。NICKEL[14]的研究显示PPS每日300~400 mg，就可以起到保护GAG层的作用，若将剂量从300 mg提升到900 mg，药物相关的副作用发生率增加，但有效率并没有提高。随着服药时间延长，PPS治疗效果会更加稳定，它也是美国FDA批准的唯一治疗PBS/IC的口服药物。

　　3、膀胱内治疗

　　经膀胱的治疗方案具有较好的临床效果，药物吸收较少，基本不通过肾、肠胃、肝代谢，药物的副作用也较少。但是反复的插尿管会给患者造成一定的痛苦，而且有尿路感染和狭窄的风险。

　　3.1膀胱水扩张膀胱水扩张治疗IC的历史较长，1957年FRANKSSON[15]对33名PBS/IC患者进行水扩张治疗，其中19名患者可以缓解4周左右，12名患者可以缓解6月以上，FRANKSSON认为水扩张对患者是有效的治疗手段。BUMPUS[16]对100例PBS/IC的患者水扩张治疗，也起到了很好的效果，效果良好的患者疼痛症状可以缓解数月。膀胱水扩张也可以出现一些明显的并发症，例如膀胱破裂，造成灌注液的外渗。因此有学者使用膀胱内球囊扩张，但MCCAHY[17]反对这种疗法，他认为带有球囊的水扩张有效率远远低于普通的膀胱水扩张，而且并发症却高达20%。PARSONS[18]认为膀胱水扩张后可能发生膀胱坏死等严重并发症，但这种并发症非常罕见。麻醉下水扩张后的临床效果以往认为是肌纤维和神经的损伤，目前的研究显示，水扩张后，患者尿中HB-EGF增加，而APF减少，从而有助于膀胱黏膜的生长，也可能是症状缓解的原因。GLEMAIN[19]认为如果患者水扩张后疗效能若能持续半年以上，可以再次水扩张。目前膀胱水扩张多用于PBS/IC的诊断，或者怀疑膀胱有其他的病变。

　　3.2二甲基亚砜二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治疗PBS/IC的历史较长，它是一种水溶性化学溶剂，具有止痛、抗炎、改变胶原反应、肌肉松弛、清除细胞间的-OH基及影响C纤维的神经传导的作用，但也有周身大蒜味，巩膜色素沉着等副作用，PEREZ[20]对33例患者的安慰剂对照研究显示，53%的患者可以起到很好的治疗作用，患者膀胱疼痛、尿频，尿急，主观及客观的生活治疗都有好转。而安慰剂的有效率只有18%，差距具有统计学意义。EVANS[21]对28例患者的长期观察发现，对于经典的PBS/IC，DMSO的效果较差，但对于非溃疡性PBS/IC，他的有效率十分显著，可以持续16~72个月。

　　3.3树胶脂毒素树胶脂毒素（resiniferatoxin，RTX）是辣椒辣素类似物。该药物为C纤维介质P物质激动剂，PBS/IC患者灌注RTX后，膀胱壁的P物质会在较短时间内耗竭，患者的疼痛也会明显减轻，从而缓解间质性膀胱炎的疼痛症状，尿频、尿急也将随之明显缓解。目前RTX治疗PBS/IC临床证据仍然较少，PAYNE[22]RCT研究对163例患者分别接受0.01mg，0.05mg，0,10mg和安慰剂单剂治疗，患者的临床症状并没有得到有效缓解，另一项前瞻性研究[23]多次膀胱灌注RTX的，12例患者的国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS），疼痛评分，生活质量评分均得到良好的改善，总体满意率为58.3%。但患者的膀胱容量和尿流动力学参数并没有显著改善。

　　3.4卡介苗卡介苗(bacillus calmette-guerin，BCG)可以强化机体的免疫系统，被应用表浅性膀胱肿瘤的治疗，1997年，PETERS[24]首次将BCG应用于PBS/IC的治疗，在一个小样本的双盲及对照实验，BCG在６个月内获得了60%的缓解率，，而对照组只有２７％的缓解率，有反应的患者在治疗完成两年后仍有８９％的缓解率。研究表明，患者的骨盆、阴道、尿道及疼痛有明显的缓解，尿急夜尿及全身反应都明显好转，社会交往能力也有明显改善，长期观察也未发现长期的不良反应。但也有研究并不支持该结论，一项DMSO与BCG的随机对照研究，BCG未体现出任何的优越性[25]。另一项研究[26]队260例顽固性PBS/IC的研究显示，与安慰剂相比，BCG虽然显示出临床效果（安慰剂12%ｖｓ.BCG 21%），但其效果不够理想，有效率较低，部分患者的尿急尿频症状甚至加重，两组患者中有156无效的患者继续使用BCG，反应率仅为18％，BCG目前尚未经FDA核准于治疗PBS/IC.。BCG的副作用包括尿急、尿频、血尿、膀胱萎缩、肝炎及脓毒血症等。

　　3.5透明质酸及硫酸软骨素透明质酸是一种自然形成的粘多糖，MORALES[27]的研究研究显示，25例患者应用透明质酸每周1次灌注，第四周56%的患者有效，第7周71%的患者有效。硫酸软骨素是另一种多聚葡萄糖，STEINHOFF[28]对18例患者灌注硫酸软骨素(每周1次,共4次，每月1次,共11次)，13例患者完成研究，其中无效1例，12例有效，6例效果非常明显，患者的疼痛症状及排尿症状都得到相当的改善。另一个研究对24例顽固性IC首先使用高浓度(2.0%)的硫酸软骨素治疗4次（共2周）,然后改为低浓度（0.2%）每周1次，共4次，每月1次,用至1年，20例患者完成了治疗，有效率大73%,显示出良好的临床应用前景[29]。

　　3.6肉毒素A肉毒素A（BTX-A,Botulinum toxin A）应用于治疗PBS/IC，可明显改善患者尿频症状，增加膀胱容量，GIANNANTONI等[30]对14例PBS/IC的前瞻性研究显示,给膀胱三角区及膀胱底注射BTX-A 200U,其中12例尿频减少，容量增加，疼痛减轻，GIANNANTONI数据显示注射后3个月内有86.6%患者症状均较为稳定，5个月后有效率只有26.6%，1年后所有患者疼痛症状再次出现，作者认为PBS/IC患者每间隔3个月有必要重新注射BTX-A，以维持疗效。KUO等[31]对67例患者数据显示，膀胱水扩张联合A型肉毒素注射比单独行膀胱水扩张更能够缓解IC的症状，作者认为肉毒素可以调整患者的C纤维的和逼尿肌的状态，从而起到治疗作用。

　　3.7肝素GAG层缺失是PBS/IC病理生理学及病因假说之一，肝素（heparin）与GAG层结构相似，具有抗炎，、抑制成纤维细胞和平滑肌的血管生成的作用。KUO[32]对40例严重PBS/IC患者每周两次，每次25,000 UI膀胱灌注肝素，结果显示患者初始尿意容量和膀胱容量均有所改善。29例症状评分改善超过50％，8例症状评分改善虽低于50％，但夜间症状明显改善，患者生活质量提高。PARSONS等[18]对48例PBS/IC患者膀胱灌注肝素10,000UI/次，3次/周，持续3个月。27例患者尿急，尿频症状改善；23例患者要求继续灌注3月，20例在治疗期间症状持续缓解；15例灌注时间达到12月，治疗期间病情稳定。目前肝素多用于PBS/IC“鸡尾酒”治疗方案的组成部分或作为DMSO控制症状后的维持药物。

　　4、高压氧

　　高压氧（Hyperbaric oxygen，HBO）在PBS/IC的治疗中探索已久，VAN OPHOVEN[33]

　　在一个前瞻性的研究中报道，6位患者经过高压氧仓治疗，4位得到长达15个月的缓解。另外一项双盲对照研究显示,高压氧治疗的有效率高于对照组，21.4%的患者在治疗后的12个月后仍能有良好的反应，HBO缓解了患者的疼痛和和尿急，ICSI评分也从26分降至20分，但对照组并没有明显的改善[34]，总体而言，HBO是一个安全有效的治疗方法，但其治疗需要较长的时间，费用也较高。

　　5、外科治疗

　　5.1经尿道电（激光）切除或烧灼经尿道膀胱黏膜切除报的文献较多，但结论并不一致，GREENBERG[35]对77例发现Hunner损害的PBS/IC非随机分组，42例保守治疗，35例损害黏膜切除（TUR）或电灼随访1年显示，手术组和保守组在1年的复发率，症状改善率，患者的满意度的指标上并没有统计学差异。但FALL[36]报告与之不同，30例经典的IC患者行TUR手术，21例尿频和疼痛症状缓解，20例患者在术后2~42个月内没有再发生疼痛和尿频，其后FALL对103例患者先后进行了259次TUR手术，92例得到3年以上的缓解，而且患者在症状再次出现后，倾向于再次行TUR手术。激光也作为PBS/IC的治疗手段使用，ROFEIM[37]对24例患者使用Nd:YAG激光消融Hunner损害部位，所有的患者疼痛在几天内迅速缓解而且没有严重的并发症，在其后的23个月内，患者的疼痛、尿急、尿频等症状都得到显著改善，其中11患者反复进行了多次电灼。

　　5.2膀胱切除及尿流改道膀胱尿流改道术并不是PBS/IC的常规治疗方法，它只是有选择的适用于保守治疗失败的患者，常用的方法有三种，膀胱三角区以上膀胱切除，包括三角区的膀胱切除，尿道及膀胱全切1967年TURNER-WARWICK[38]就指出，仅仅扩大膀胱而没有去除病变组织，PBS/IC患者的症状往往难以去除，特别是疼痛症状，膀胱切除或许是一种治疗难治性PBS/IC方法。VON GARRELTS[39]报告了13例患者行三角区以上膀胱切除术，随访12~72个月。其中8例获得满意的效果，认为该手术在患者充分认可的条件下可以实行。但NIELSEN[40]的研究并不认可该手术的效果，他为8例患者实行了手术，只有两例症状有缓解，其它6例均无明显临床效果，PEEKER[41]认为术前患者的选择会影响到术后效果，例如术前膀胱容量，Hunner损害都应该在术前认真考虑。

　　5.3神经调节神经调节用来治疗LUTS由来已久，FALL[42]对60例的PBS/IC采用耻骨上经皮电刺激，患者的临床症状明显好转，特别是对溃疡型的PBS/IC的疼痛改善更加明显，有效率高达54%，CHANG[43]对26例PBS/IC患者的治疗22例症状得到改善，似乎得到良好的数据，但这些研究均存在研究数量不足，缺乏对照等缺陷，其效果有待于临床进一步验证。骶神经调节(sacral Neuromodulation,SNM）近年来作为PBS/IC可选择的治疗方案应用于临床，该方法直接作用于骶神经，刺激部位更加准确稳定，COMITER[44]对25例的患者行一期植入，其中17例患者证明有效进入第二期植入。Maryland大学CHAI等[45]的研究显示神经刺激治疗有效的患者，HB-ECG的水平逐渐恢复正常，抗增殖因子的活性下降，长期治疗可恢复膀胱黏膜的完整性，但确切的作用机制尚未清楚。

　　6、结论

　　PBS/IC发病机理尚不明确，虽做大量研究，但并没有突破性进展，目前的很多治疗方法是基于专家意见，缺乏可靠的临床证据，能够被大家认可的治疗包括行为治疗、阿米替林、pps、羟嗪，环孢素A口服及DMSO膀胱灌注，经尿道切除及尿路系统重建可作为严重患者的选择，但必须与患者充分沟通，其他方法仍需要进一步的验证。

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