糖尿病肾病治疗突破

糖尿病肾病是西方发达国家终末期肾衰的第一位原因，在我国暂居第二位。相信随着社会自动化和饮食过多，糖尿病肾病很快会代替肾小球肾炎，成为肾脏健康的头号杀手。但是，糖尿病肾病的治疗方法多样，效果也不明显，现就将近年来的一些疗法，做个比较和总结。         浙江省人民医院肾脏病科杨剑辉

 一、血糖控制目标   控制血糖是糖尿病肾病治疗的核心，以往强调强化降糖，要求将血糖控制在正常范围，这对一些年轻病人，确实起到一些效果，但对老年人和体弱患者却起到相反的效果，很多研究发现糖尿病肾病的死亡率呈U型曲线，即血糖控制太低或太高均会增加死亡率，所以应当适当地确定血糖控制目标。年轻人和体格较好者空腹血糖保持在6.5毫摩尔/升以左右，糖化血红蛋白控制在6.5%左右，老年人和体弱者应该放宽至7.0毫摩尔/升、糖化血红蛋白在7%左右。        

二、降糖药物选择   选择胰岛素应该是无论对I型还是II型糖尿病肾病都是最理想的药物，但是由于需要长期注射给病人治疗带来诸多不便，对相当一部分II型糖尿病肾病患者是浪费的，所以，合理选择口服降糖药物非常必要。在糖尿病肾病早期多数降糖药物都可以选择，随着肾功能损害的加重，就应该选择对肾脏功能无影响或影响较小的降糖药。

在肾功能减退者，应尽量避免双胍类降糖药如二甲双胍；磺脲类降糖药如格列苯脲、格列齐特主要通过肾脏排泄，所以不宜服用，格列美脲可以通过胆道排泄，在轻中度肾功能不全可以服用，格列奎酮基本不从肾脏排泄，可以用于肾功能不全患者，为了避免低血糖等不良反应，一般建议肌酐清除率小于30ml/分钟时停用；列奈类如米格列奈、瑞格列奈很少通过肾脏排泄，在肾功能不全仍能使用，但不宜剂量过大；增加胰岛素敏感性药物如罗格列酮和比格列酮，可以应用于肾功能不全，因为增加体重和肝脏毒性的作用，以往应用较少，但近年来使用率有增加趋势；降低餐后血糖的药物葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖对肝肾功能没有不良反应，但是在血肌酐超过180umol/l时增加低血糖的风险，应该停用；DPP-4抑制剂可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，代表药物西格列丁、利格列汀和沙格列丁，安全性大大提高，利格列汀在肾功能不全各期均可服用，但需要注意减量。

 钠离子依赖的葡萄糖载体（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，发挥很好的降糖效果，同时具有降低体重、降低血压的作用，没有其他药物的不良反应，代表药物有恩格列净（Empagliflozin）达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)以及伊格列净(ipragliflozin)，这类药物主要通过肾脏排泄，肌酐清除率低于40毫升/分的患者应停止服用；此外，近来发现与开同（阿法酮酸）联用的患者，感染的几率明显增加。

三、控制蛋白尿的药物   控制蛋白尿糖尿病肾病治疗的中心环节，目前治疗方法繁多，但缺乏令人满意的方法。按照不同降蛋白作用，将药物分为以下几类；

1、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂　 这两类药物是目前高血压和心脏病的有效药物，同时对各种慢性肾脏病的蛋白尿具有相当强的作用。糖尿病患者经常合并高血压，这两类药物应用于糖尿病肾病无疑可取得一举两得的效果，血管紧张素转化酶抑制剂效果较好的代表药物有贝那普利、培哚普利和依那普利，血管紧张素受体阻滞剂较好的代表性药物有缬沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦，这些药物可以很好控制微量蛋白尿，对大量蛋白尿也有相当的作用。

２、醛固酮受体阻滞剂　　经典的药物是螺内酯，对各种慢性肾脏病的蛋白尿具有较强的抑制作用，同时能够延缓慢性肾脏病的进展，可以明显减轻糖尿病肾病的蛋白尿。依普利酮近年来应用增加，对醛固酮受体的结合力更强，相信随着该药物的推广，糖尿病肾病的治疗会取得更好效果。

３、肾小球基底膜修复药物　蛋白尿的重要原因是肾小球基底膜负电荷屏障遭到破坏，肝素带负电荷，对基底膜具有很好的修复作用，可以用来治疗各种原因引起的蛋白尿。但是，肝素需要通过皮下注射或静脉注射才能吸收，糖尿病肾病需要较长时间的用药，所以给病人带来诸多不便。舒洛地特是一种口服的高度纯化的黏多糖化合物，由80%的硫酸肝素和20%的硫酸皮肤素组成，化学结构与肝素类似，可以通过减少身体内源性肝素的分解，起到控制蛋白尿的效果。由于价格较高，主要用于糖尿病肾病的治疗，目前已取得很好的结果。舒洛地特对晚期糖尿病肾病似乎没有明显效果，建议早期用药。

４、维生素Ｄ受体激活剂　这类药物可以通过抑制系膜细胞增生、减少细胞外基质的增加，从而减少蛋白尿和肾脏损害。代表药物有骨化三醇和帕立骨化醇，在糖尿病肾病，它们可以控制血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂治疗无效的蛋白尿。

5、内皮素拮抗剂  一种对内皮素有直接抑制作用的药物阿曲生坦（atrasentan）已用于蛋白尿的治疗，在糖尿病肾病已经初露锋芒，其主要缺点是增加体重和诱发心衰。

6、直接肾素抑制物  阿利吉仑aliskiren是一种非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断肾素血管紧张素系统，降低肾素活性，减少血管紧张素II和醛固酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到治疗高血压和治疗心血管疾病的作用，对肾脏具有显著保护作用。在糖尿病肾病也取得明显效果。

7、抗纤维化药物  甲苯吡啶酮可对抗结缔组织生长因子，并已经显示其可以有效的治疗局灶性肾小球硬化和特发性肺纤维化，初步观察小剂量甲苯吡啶酮可以改善肾小球滤过率，但对尿白蛋白－肌酐比值并没有保护作用。

8、蛋白激酶C抑制剂甲磺酸水合物Ruboxistaurin是一种治疗糖尿病视网膜病变的药物，在糖尿病肾病治疗中平均蛋白尿降低约28%，建议用于其他药物效果差或合并视网膜病变的患者。

9、抗炎症药物  代表药物己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，具有显著的抗炎、抗增生和抗纤维化的效应，据报道具有减轻蛋白尿的作用，但笔者应用数百例，并未见明显效果。

四、其他疗法    胰岛细胞移植已证明可以很好控制血糖，对糖尿病的损害有逆转作用；维生素E和维生素B6对糖尿病肾病的蛋白尿有一定作用；自体干细胞移植，理论上有较好效果，但技术不成熟，没有很好的资料支持。