孕期遇上哮喘，哪些药物可以选择？

药物治疗是哮喘治疗最为重要的方法之一，作为一类特殊人群——妊娠期哮喘患者，药物治疗改如何选择呢？

作者：卢晓俊昆明医科大学第一附属医院呼吸内科罗壮
来源：医学界呼吸频道
妊娠期支气管哮喘（简称哮喘）是哮喘管理中的一种特殊情况，是影响妊娠期妇女及其胎儿的主要医学问题之一。妊娠期哮喘发作危害母婴健康，可导致孕妇出现难产、阴道出血、糖尿病、高血压、先兆子痫等，也可导致新生儿低体重、早产或过期产、生长迟缓、发育不良、先天畸形等[2]。
妊娠遇上哮喘会有哪些影响？
1、妊娠可以使哮喘加重、恶化，甚至是急性发作
妊娠对哮喘的影响主要是由于机械性的影响和与哮喘有关的激素变化的作用有关。
（1）在妊娠期，随着膈肌位置升高，残气量、呼气储备量和功能残气量有不同程度地下降，通气量和氧耗量增加，导致过度换气；同时黄体酮、胃食管反向压力增加等均可使哮喘加重[1]。
（2）妊娠晚期随着子宫的增大，膈肌抬高，残气量、呼气储备量等不同程度的下降，以及妊娠期孕酮、雌激素等水平的升高，胎儿或胎盘组织产生的易感物质导致IgE水平升高，使哮喘恶化。
（3）部分患者孕前哮喘未很好控制，妊娠期治疗哮喘的用药量减少甚至停药，会导致哮喘加重而急性发作[3]。
但也有学者认为，孕妇体内血游离皮质醇、组织胺酶及孕酮等激素水平，增强了支气管平滑肌β-受体兴奋性，这有助于支气管扩张及降低气道阻力，使哮喘发作次数减少以及严重程度降低。
2、哮喘可增加孕妇的致病率
虽然妊娠造成肺功能下降，但是健康孕妇能在孕期很好地耐受这种生理变化，但对于哮喘患者而言，即使是轻度的哮喘也会对母儿构成威胁[4]。
（1）哮喘会增加孕妇致病率。与无哮喘孕妇相比，哮喘孕妇围产期死亡率明显增高，且哮喘孕妇更可能生出低出生体质量婴儿，也更可能早产[5]。
（2）研究发现① 哮喘孕妇子痫前期发生率、前置胎盘发生率、剖宫产率等均会增加，住院时间也会延长；② 妊娠剧吐、产后出血、分娩并发症等增加。③ 威胁生命的并发症包括有气胸、纵隔积气、畸形肺心病、心律失常及肌肉疲劳所致的呼吸骤停等。
3、哮喘可导致胎儿窘迫、宫内发育迟缓、新生儿窒息甚至死亡
哮喘对胎儿的影响可能是因为哮喘孕妇低氧血症和呼吸性碱中毒，造成过度通气的机械作用及低碳酸血症，子宫动脉收缩，使子宫血流减少有关。
孕妇血液pH值增高，增加了血红蛋白对氧的亲和力，导致氧离曲线左移，减少了胎儿供氧，导致胎儿窘迫、宫内发育迟缓、新生儿窒息甚至死亡[6]。
控制妊娠期哮喘，药物有哪些选择？
1、吸入性糖皮质激素（ICS）
美国哮喘教育和预防项目、美国妇产科学会及美国国立卫生研究院NIH 最新的指南中对于妊娠期哮喘的治疗建议，仍只推荐低剂量ICS治疗为最安全的妊娠期哮喘治疗方案。目前认为吸入性糖皮质激素是治疗哮喘最好的选择，可避免或减少药物全身吸收的副作用。
一系列研究证明，妊娠期哮喘患者使用中低剂量ICS是安全的[7]。（低剂量：丙酸倍氯米松200~500 μg/d，布地奈德200~400 μg/d，氟替卡松100~250 μg/d；中剂量：丙酸倍氯米松500~1000 μg/d，布地奈德400~800 μg/d，氟替卡松250~500 μg/d）
目前，在所有ICS中，B类药物仅有布地奈德，该药最为安全且应用普遍， 常规治疗量（100~200 μg/d）对胎儿安全。因此，妊娠期哮喘ICS类药物首选布地奈德。
2、全身用糖皮质激素
属妊娠C类药物。研究证明，妊娠早期（前3个月）应用口服糖皮质激素会增加胎儿唇裂和腭裂的发生率。应用口服糖皮质激素的孕妇先兆子痫、早产和低体质量儿的发生率增加，胎儿低出生体质量与口服糖皮质激素有显著剂量-反应趋势[8]。因此，不推荐首选。
3、白三烯调节剂
白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特属妊娠B类药物，可以减轻 轻、中度持续哮喘患者的症状、改善肺功能、缓解支气管痉挛，且不增加早产危险。目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限，ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者对其他药物抵抗，并且在妊娠前已显示其具有无可匹敌的疗效，才考虑应用白三烯受体拮抗剂[9]。
4、长效β2受体激动剂
福莫特罗和沙美特罗属妊娠C类药物。按照ACOG-ACAAI推荐，长效β2受体激动剂对于正在应用ICS的妊娠哮喘患者可作为首选的添加药物。对于那些应用中剂量ICS控制不佳哮喘孕妇和那些怀孕前对沙美特罗反应良好的中、重度哮喘孕妇，推荐应用沙美特罗。因为沙美特罗有效性和耐受性均远好于茶碱类，推荐应用沙美特罗代替茶碱类药物[10]。
5、色苷酸钠和奈多罗米钠
NAEPP指出，色甘酸钠和奈多罗米钠均属B类药物，可在妊娠期安全使用。此类药物与ICS相比，疗效有限，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可选择使用，但不作为首选药物。
6.茶碱类
茶碱有支气管扩张和抗炎作用，属于C类药物。需要注意的是，其药物治疗浓度与中毒浓度接近。由于孕妇肝脏代谢茶碱能力下降，应用时须频繁监测血或尿中的茶碱浓度，及时调整剂量，以避免严重不良反应。
茶碱可通过胎盘屏障，使得母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。
① 对于妊娠期轻度持续哮喘患者可以选择低剂量茶碱，但治疗期间必须监测血药浓度，并且并不作为首选治疗方案。
② 对于妊娠期中重度哮喘患者，只有当ICS不能控制时，才考虑联用长效β-受体激动剂及茶碱进行治疗。
缓解妊娠期哮喘，药物的选择
1、短效β-受体激动剂
短效β-受体激动剂具有强支气管扩张作用，能迅速解除支气管痉挛，降低呼吸道阻力 ， 减弱气道高反应性，目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗。该类药物包括沙丁胺醇（C 类）、左旋沙丁胺醇（C 类）、特布他林（B类）、奥西那林（C 类）和吡布特罗（C类）。短效β-受体激动剂是治疗支气管哮喘急性发作的一线用药，妊娠期使用相对安全。
2、抗胆碱能药物
抗胆碱能药物舒张支气管作用较β-受体激动剂弱，起效较慢，但作用时间较长，且长期使用不易产生耐受，心血管系统不良反应较少。对于不能耐受β-受体激动剂的哮喘患者可选用此类药物。抗胆碱能药物主要包括阿托品（C 类）和溴化异丙托品（B 类）。
参考文献
[1] 曹泽毅。中华妇产科学[M].2版。北京：人民卫生出版社，2004:570-573.
[2] National Heart,Lung,and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group.NAEPP expert panel report.Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment 2004 update[J].J Allergy Clin lmmunol, 2005,115 （1）：34-46.
[3] 黄神姣，陈敦金，余艳红。妊娠合并支气管哮喘急性发作25例临床分析[J].南方医科大学学报，2009;29（8）：1698-1699.
[4] TanK S, Thomson NC. Asthma in pregnancy[J].Am J Med,2000,109:727-733.
[5] Breton MC,Beauchesne MF,Lemière C,et al.Risk of perinatal mortality associated with asthma during pregnancy[J].Thorax,2009,64:101-106.
[6] 张心中，王素珍。妊娠合并哮喘的处理[J].实用妇产科杂志，1991,7（6）：302-303.
[7] 蒋露晰，陈愉，赵立。妊娠期支气管哮喘患者用药安全性研究进展[J].药物不良反应杂志，2014 ,16（2）：114-118.
[8]Enriquez R, Griffin MR, Carroll KN, et al. Effect of maternal asthma and asthma control on pregnancy and perinatal outcomes[J].J Allergy Clin Immunol,2007,120:625-630.
[9] Korenblat PE, Antileukotriens Working Group. The role of antileukotrienes in the treatment of asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2001,86（6 Suppl 1）：31-39.
[10] The use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. American College of Obstericans and Gynecologists（ACOG）and The American College of Allergy,Asthma and Immunology（ACAAI）。Ann Allergy Asthma Immunol,2000,84:475-480.