2018 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（下）

子宫浆液性癌，透明细胞癌和癌肉瘤

概述

子宫浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和未分化/去分化癌是侵袭性更强的恶性上皮性肿瘤，在就诊时宫外转移的发生率很高。癌肉瘤是高度恶性侵袭性肿瘤，子宫浆液性癌，透明细胞癌，癌肉瘤和未分化/去分化癌是高危组织学和高级别恶性肿瘤，这些肿瘤采用与子宫内膜癌相同的FIGO/AJCC分期系统进行分期。

病理学家现在认为癌肉瘤（也称为MMMT）是化生性癌而不是子宫肉瘤；因此，NCCN指南将其包括在高危恶性上皮性肿瘤中（见NCCN子宫内膜癌指南中的浆液性癌，透明细胞癌或癌肉瘤）。即使处于癌症早期的患者也可能发生了远处转移。因此，对于这些侵袭性肿瘤，不推荐保留生育能力的治疗方法。如果非得保留生育能力，应谨慎采用前哨淋巴结显像。

子宫浆液癌，透明细胞癌，癌肉瘤或未分化/去分化癌的患者除了绝经后出血外，还可能伴有盆腔肿块，宫颈细胞学检查异常或腹水。NCCN专家组和SGO都建议术前进行CA-125检测和MRI或胸部/腹部/盆腔CT，以评估是否存在宫外转移；PET也可能有用。术前肿瘤类型很难明确诊断，类似于卵巢癌。

治疗

对这些高度恶性肿瘤通常推荐联合疗法。主要治疗包括手术分期的TH/BSO，腹腔冲洗液细胞学检查，大网膜和腹膜活检，以及肿瘤减灭术（参见NCCN子宫内膜癌指南中的评估和手术分期原则）。条件允许时，可以首选微创手术。

辅助治疗的个体化差异很大。对于IA期无肌层浸润的患者，可选方案包括：1）化疗（伴或不伴）阴道近距离放疗（首选方法）；2）若检查子宫切除标本中无残留浆液性或透明细胞癌可随访。否则，给与盆腔外照射加或不加阴道近距离照射；3）对于所有其他晚期患者，全身治疗加或不加肿瘤引导放疗是首选方案。铂/紫杉类辅助化疗可提高子宫浆液性癌和透明细胞癌患者的治疗效果，推荐异环磷酰胺/紫杉醇（1类）用于癌肉瘤（参见NCCN子宫内膜癌指南讨论部分子宫浆液性癌、透明细胞癌和癌性肉瘤的复发、转移或高风险肿瘤病全身治疗）。

NCCN专家组不再推荐晚期癌症患者采用全盆腹腔放疗（伴或不伴阴道近距离放疗）作为主要治疗选择。化疗（伴或不伴放疗）比单纯放疗更有效。这类患者的腹部复发率仍存在争议。全腹放疗不是肿瘤引导的放疗（参见NCCN子宫指南中的放射治疗原则肿瘤）。如前所述，肿瘤引导的放射疗法是指针对已知或疑似肿瘤累及部位放射疗法，并可能包括伴（或不伴）阴道近距离治疗的外照射放疗。一般来说，肿瘤的外照射放疗是针对盆腔，伴或不伴动脉旁区域。

对子宫浆液性或透明细胞癌的治疗方案已有数项研究。最近一项对子宫乳头状浆液性肿瘤患者进行的II期临床试验提示，同时盆腔放疗加紫杉醇治疗然后再给与几个疗程的紫杉醇辅助化疗取得可喜的效果，该结果表明联合治疗方案有益。一项回顾性研究分析了在癌症中心接受治疗的279例严重的浆液性或透明细胞癌患者，结果表明辅助治疗（放疗，全身治疗或放化疗）能改善IB-II期患者的总体生存率，但不能改善IA期患者的结局（HR，0.14；95％CI，0.02-0.78；P=0.026）。此外，不同手术方式，如机器人腹腔镜手术与剖腹手术）对结果无影响。

两项多中心回顾性研究比较了1A期子宫乳头状浆液性癌患者不同辅助治疗（阴道近距离放疗，n=103；辅助盆腔放疗或化疗，n=115）的效果。在这两个队列研究中，接受手术分期/淋巴结清扫术的患者比未分期患者的无进展生存期更长，总体生存率更高。阴道近距离放疗可降低阴道复发率，但不会影响无进展生存期或总体生存率。在未手术分期患者中，化疗或盆腔放疗能改善无进展生存期和总体生存率，但对于手术分期患者，辅助治疗没有明显效益。

最近一项II期随机研究比受了卡铂/紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗晚期或复发性人表皮生长因子受体2 (HER2）阳性子宫浆液性癌患者的效果。接受初级治疗的III/IV期患者（41例），实验组和对照组的中位无进展生存期分别为17.9个月和9.3个月（P=0.013）。复发性患者（n=17）的无进展生存期分别为9.2个月和6.0个月（P=0.003）。增加曲妥珠单抗能改善患者的无进展生存期，同时，未增加总体毒性。

对于治疗癌肉瘤，异环磷酰胺一直被认为是最具活性的单一药物。一项针对晚期癌肉瘤的III期临床试验表明，异环磷酰胺联合紫杉醇提高患者了生存率，毒性低于先前使用的顺铂/异环磷酰胺方案。使用异环磷酰胺/紫杉醇的总体生存期为13.5个月，单独使用异环磷酰胺的为8.4个月。因此，NCCN指南1类推荐异环磷酰胺/紫杉醇治疗癌肉瘤（参见NCCN子宫内膜癌指南中的复发，转移或高危疾病的系统治疗）。然而，鉴于异环磷酰胺的毒性，仍应该探究更好的更耐受的治疗方案。一项II期临床试验表明，紫杉醇/卡铂也能有效治疗癌肉瘤（有效率为54％）。GOG试验目前正在比较评估异环磷酰胺/紫杉醇与卡铂/紫杉醇的疗效。专家组认为卡铂/紫杉醇是治疗肿瘤局限于子宫的子宫内膜癌首选辅助方案，包括癌肉瘤。

有关癌肉瘤的资料表明，与单纯手术相比，辅助盆腔放疗可降低局部复发率。一些研究表明这种局部控制复发可改善生存率，还有研究认为淋巴结清扫术治疗效果可能更好。一项针对子宫癌肉瘤患者的III期随机试验（GOG150）表明相比于全腹放疗，顺铂/异环磷酰胺能有效降低死亡率（P=0.085），尽管没有达到统计学差异。最近一项对早期癌肉瘤患者的队列研究表明，相比于放射治疗，术后化疗能改善无进展生存期。

子宫肉瘤

概述

2017年，估计新发子宫肉瘤4910例。子宫肉瘤是恶性间叶肿瘤包括子宫内膜间质肉瘤（ESS），未分化子宫肉瘤（UUS）和子宫平滑肌肉瘤（uLMS）（参见NCCN子宫肉瘤指南中的子宫肉瘤分类）。2012年，对1970年至2011年的数据回顾分析发现，uLMS是最常见的亚型（63％）、其次是ESS（21％）和较少见的亚型，如UUS。子宫内可见的其他罕见的恶性间叶肿瘤亚型在包括腺肉瘤，横纹肌肉瘤（RMS）和PEComa。2000年代中期前，癌肉瘤一直被归在肉瘤中，但现在被视为恶性性上皮癌。一般来说，筛查Lynch综合征不适用于恶性间叶肿瘤患者。

ESS由类似子宫内膜基质的增生期细胞组成。ESS有形态和遗传特征的异质表现。这些肿瘤中有相当一部分（即多达一半）含有JAZF1-SUZ12（以前称为JAZF1-JJAZ1）基因融合，并且表现为低级别的早期肿瘤。最近，已鉴定出级别更高而且更具侵袭性的ESS变异体YWHAE-FAM22A/B，也被称为YWHAE-NUTM2A/B。这种变异体发生了基因重排。这些研究结果支持根据组织病理学、临床行为和患者预后将ESS细分为低级别和高级别两种疾病。根据最新信息，世卫组织发布了女性生殖器官肿瘤分类更新版（第4版）。2014年更新版将低级ESS和高级ESS视为不同的组织病理学肿瘤。

随着研究的进展，我们对肿瘤分子特征的理解逐渐深入，随之明确了一些子宫肉瘤亚型的基因特征。目前，间叶肿瘤主要依据组织病理学标准诊断，分子研究的结果并不常规用于病理诊断。然而，分子分析（例如明确特征性易位）有助于分析疑难病例并指导治疗方案。

分期和治疗

怀疑子宫肉瘤时，可采用活检，尽管其敏感性不如诊断子宫内膜癌。通常，子宫切除术后才能明确诊断ESS和uLMS。之前用于子宫内膜癌的FIGO/AJCC分期标准不适用于ESS和uLMS；在使用AJCC分期系统时，往往会高估患者的疾病程度。2009年，FIGO/AJCC发布了一项新ESS和uLMS分期系统，能够有效地区分子宫肉瘤和子宫内膜癌。

通过病理学专家检查确认间叶恶性肿瘤的类型至关重要。此外，初步评估应包括CT或结合MRI/CT对胸部/腹部/骨盆的影像学检查。确定肉瘤是否局限于子宫或存在宫外转移也很重要。在子宫或附件未被切除或未完全切除的情况下（即次全子宫切除术，子宫肌瘤切除术，可能的肿瘤碎瘤术，腹腔内碎瘤术），盆腔MRI可用于评估局部肿瘤转移或残留情况。全身PET/CT可帮助明确模糊结果。条件允许的情况下，子宫切除术伴或不伴淋巴结清扫是子宫肉瘤首选的治疗选择（见NCCN子宫切除指南中的主要治疗肉瘤）。

专家组推荐采用ER/PR检测，以明确如何处理卵巢，尤其是年轻育龄患者。尽管育龄患者卵巢的处理需要个体化，但是一般来说，BSO对于低级别ESS或表达ER/PR的肿瘤是有利的，推荐完整切除子宫肉瘤以优化预后结局，禁忌腹腔内粉碎子宫术。子宫切除术患者意外发现子宫肉瘤，或残留部分病灶的情况下，建议采用影像学检查，并可考虑再次探查。对于希望保留激素功能的早期uLMS患者，可保留卵巢。根据临床情况和术中探查结果决定手术范围。是否行淋巴结清扫术尚存在争议。高级别子宫肉瘤容易发生肺部血性性转移；淋巴结转移并不常见。

对于不能手术的肉瘤，推荐盆腔外照射放疗伴或不伴近距离放疗和/或全身治疗。

低度子宫内膜间质肉瘤

如果I期ESS患者初次手术（TH/BSO）后无残留病灶，可以考虑观察（参见NCCN子宫肉瘤指南中的附加治疗）。推荐I期ESS患者采用的辅助治疗包括观察（尤其是绝经或已行BSO患者）或雌激素阻断（2B类）。II期至IV期ESS患者推荐术后使用雌激素阻断剂。辅助性外照射放疗也可以用于辅助治疗II-IVA期ESS患者（2B类）。姑息性放疗联合雌激素阻断可用于IVB期患者。主要的激素治疗包括芳香酶抑制剂（首选），醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮。也可选择促性腺激素释放激素[GnRH]类似物（2B类）。2014年，NCCN指南删除了他莫昔芬，他莫昔芬禁用于诊断ESS或ER/PR阳性的患者。对于已复发或无法切除的ESS，也建议使用雌激素阻断剂。

关于ESS患者的系列病例研究表明，在没有特殊性治疗的情况下，患者可长期无疾病生存，并对辅助放疗的治疗效果提出质疑。研究表明辅助放疗可降低ESS局部复发率，但提高存活率的效果有限。由于考虑辐射的影响，已不再推荐初次治疗后无症状的年轻ESS患者常规高频次进行影像学检查。尽管推荐低级别ESS患者采用激素治疗，但尚未明确高级别ESS患者的最佳治疗方案。由于这些肿瘤（如YWHAE-FAM22重组）的侵袭性更强，NCCN专家组推荐按照uLMS和UUS的治疗方案治疗高级别ESS。

高级别子宫内膜间质肉瘤，平滑肌肉瘤和未分化的子宫肉瘤

辅助放疗在非转移性疾病中应用存在争议。除了一项III期随机试验外，大多数资料是回顾性研究。关于辅助放疗的回顾性研究结果表明，辅助放疗可以改善局部盆腔复发率，但总体生存率没有明显改善。因为肉瘤具有易于发生盆腔外转移或最终复发的特性。多数系列研究表明，接受辅助放射治疗的患者具有高危因素（例如肿瘤大，子宫肌层浸润更深），因此这些有偏倚的数据不支持放疗。一项关于I期和II期子宫肉瘤的III期随机试验表明，与观察组相比，术后盆腔放疗并不能改善uLMS的总体生存率。因此，对于uLMS和高级别（未分化）子宫内膜肉瘤的I期患者，不推荐常规术后放疗。如果用于晚期患者，辅助放疗应该个性化并充分的手术病理结果。

辅助全身治疗的作用尚不明确。由于全身复发的风险性很高，还是采用辅助全身治疗。鉴于任何辅助治疗方案治疗I期uLMS和高级别（未分化）子宫内膜肉瘤均存在不确定性，子宫全切术后辅助治疗包括：1）观察，2）全身治疗（2B类），3）ER阳性时，雌激素阻断。由于子宫全切的II期和III期uLMS患者和高级别（未分化）子宫内膜肉瘤患者复发风险更高，专家组推荐辅助全身治疗和/或外照射放疗（参见NCCN指南中的其他治疗对于子宫肉瘤）。对于不能完全切除或已经发生转移的患者，一般建议采用伴或不伴姑息性外照射放疗的全身治疗。

一项正在进行的III期随机试验（GOG277）正在评估术后辅助化疗（即吉西他滨/多西紫杉醇和多柔比星）治疗Ⅰ期和Ⅱ期uLMS患者的作用。如果使用全身治疗来治疗高级别子宫肉瘤，推荐单药阿霉素，吉西他滨/多西他赛，或阿霉素/奥拉单抗（olaratumab）联合治疗（参见NCCN子宫肉瘤指南中的全身治疗）。多柔比星是一种对uLMS活性较高的单用药物，毒性低于联合用药方案。

根据随机II期临床试验的数据，2016年，FDA加速批准了olaratumab联合多柔比星治疗软组织肉瘤，用于治疗不适合放疗或手术治疗的软组织肉瘤，以及适应于蒽环类药物的组织学亚型。在II期试验（n=133）中，olaratumab/多柔比星联合和单药多柔比星的总体生存率分别为26.5个月和14.7个月（HR，0.46；0.30-0.71；P=.0003）。394例患者中，olaratumab/多柔比星组的无进展生存期为6.6个月，单独多柔比星组的为4.1个月。2017年，专家组将多柔比星/ olaratumab作为治疗子宫肉瘤的首选方案纳入了指南。

其他推荐的联合方案包括多柔比星/异环磷酰胺，多柔比星/达卡巴嗪，吉西他滨/达卡巴嗪和吉西他滨/长春瑞滨。其他可治疗晚期或已转移患者的单药方案（2A类，除外另有说明）包括达卡巴嗪，吉西他滨，表柔比星，异环磷酰胺，脂质体多柔比星，帕唑帕尼，替莫唑胺，曲贝替定(trabectedin,用于先前含蒽环类方案治疗的uLMS），艾日布林(eribulin)（2B类），长春瑞滨（2B类）和多西他赛（3类）。芳香酶抑制剂可用于治疗ER/PR阳性的uLMS患者。2014年，因为多项II期临床试验结果表明该药物可作为标准化治疗方案，达卡巴嗪在被提升为2A类建议（之前2B类）。2016年，曲贝替定和艾日布林均已纳入指南。

研究数据表明，曲贝替定可治疗标准化化疗无效的患者。III期临床试验结果显示，相比于达卡巴嗪，曲贝替定治疗转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤能提高2.7个月的无进展生存期。对不同亚组uLMS患者（n=232）的随访分析显示曲贝替定组的无进展生存期为4.0个月，达卡巴嗪组的为1.5个月（HR，0.57；95％CI，0.41-0.81；P=0.0012）。然而，总体生存率在治疗组之间无显着差异（曲贝替定组的为13.4个月，达卡巴嗪组的为12.9个月；HR为0.89；95％CI为0.65-1.24；P=0.51）。2015年10月FDA批准，曲贝替定治疗不能切除的或转移性uLMS患者(先前使用过蒽环类方案治疗)。

一项III期临床试验比较了艾力布林和达卡巴嗪治疗452名晚期平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者的效果，结果表明艾力布林组和达卡巴嗪组的总体生存率分别为13.5和11.5个月（HR 0.77；95％CI，0.62-0.95；P=0.017）。专家组根据试验数据，推荐艾力布林为2B类药物。

治疗后监测

指南明确了子宫肉瘤治疗后监测方案（参见NCCN子宫肉瘤指南中的监测）。前2到3年每3到4个月复查一次，然后每6到12个月复查一次。推荐前3年每3至6个月进行1次胸部/腹部/盆腔CT，随后2年每6至12个月1次。后续的5年，应该根据组织学，级别和起始临床分期，每一年至两年进行一次影像学检查。还可以考虑腹部/盆腔MRI和胸部CT，并根据临床需要，适时地采用PET/CT或其他影像学检查。

患者应接受癌症复发症状相关的教育，如出血（阴道、膀胱或直肠）、食欲减退、体重减轻、疼痛（见于骨盆、腹部、髋部或背部）、咳嗽、呼吸短促和肿胀（腹部或腿部），如果出现这些症状，患者应立即就医，不应延迟到下一次复查。如临床所示，影像学检查可能有助于检测复发。同时，应该对患者进行健康生活方式的教育，如肥胖、运动、戒烟、营养以及治疗的潜在长期和后期影响方面的教育（参见NCCN生存指南，NCCN吸烟戒烟指南）。专家组还建议患者接受有关性健康指导，推荐使用阴道扩张器和阴道润滑剂或保湿剂，并进行相关教育。

肿瘤复发或转移的治疗

uLMS的复发率很高（50％-70％）。本指南基于肿瘤可切除性和患者是否接受过放射治疗提供了建议（参见NCCN子宫肉瘤指南中的复发治疗）。根据复发的部位和性质提供治疗建议。

局部复发是指阴道/盆腔复发，远处转移为阴性，推荐手术和放射治疗。未曾接受过放射治疗的局部复发的患者，手术方式包括术中放疗（3类）。也可以考虑术前外照射放疗和/或全身治疗。对于未接受术前放疗术后仍有病灶残留的患者，可以考虑外照射放疗伴或不伴近距离放疗和/或全身治疗。事先未接受过放疗的复发患者可选择放疗，应该给予外照射放疗以及近距离放疗和全身治疗的选择。经过手术和放疗方案治疗后，进一步考虑辅助全身治疗。

曾接受过放疗的局部复发患者可以采用以下治疗：1）可选择术中放疗和/或全身治疗的手术（术中放疗为3类）；2）全身治疗；3）用外照射放疗和/或近距离放射疗法。近期关于ESS患者的回顾性分析表明，细胞减灭术切除可改善复发患者的总体生存率。

对于转移性疾病，推荐全身治疗伴或不伴姑息性外照射放疗或最佳支持治疗。对于孤立转移患者，推荐手术切除或其他消融治疗（例如射频消融，立体定向体放疗）。转移肿瘤切除可以提高复发时间较晚的uLMS患者存活率。不能切除的孤立转移患者选择全身治疗和/或局部治疗（肿瘤引导外照射放疗或局部消融治疗）（参见NCCN子宫肉瘤指南中的复发治疗）。对于复发性低级别ESS，全身治疗的首选是雌激素阻断。

药物反应

几乎所有药物都有可能在输注过程中或输注后出现不良反应。在妇科肿瘤治疗中，常引起不良反应的药物包括卡铂、顺铂、多西紫杉醇、脂质体阿霉素和紫杉醇。大多数药物反应是轻度输液反应（即皮肤过敏、心血管反应、呼吸困难），但也会出现严重不良反应（即危及生命的不良反应）。总之，患者可出现轻度过敏反应或严重输液反应。过敏反应常见于铂类药物。

“NCCN卵巢癌指南”中讨论了药物反应的处理。值得注意的是，除非在过敏专科医师或药物专家的监管下，出现严重危及生命药物反应的患者不应再次接受该药物治疗。如果以前发生过轻微的过敏反应，当再次使用该药时，即使症状消失，也应该脱敏治疗；应按照各种已公布的脱敏方案执行。如果患者出现过药物过敏反应，则每次输注前都应该进行脱敏处理。几乎所有患者都可以脱敏（约90％）。为了最大限度地提高安全性，患者脱敏应该在重症监护病房进行。