2009 IDSA念珠菌病治疗指南

美国抗感染疾病协会专家组制定了治疗侵袭性真菌感染患者和粘膜念珠菌感染患者的指南。这个最新的指南取代了之前于2004年1月15日发表在Clinical Infectious Diseases上的指南，并且也将被医疗工作者使用来指导治疗已经有此类感染或者具有真菌感染高危因素的患者。从2004年以来，很多抗真菌药物不断涌现出来，很多针对念珠菌治疗的文献也都不断被发表出来，其中也包括各种部位的侵袭性真菌感染，以及口咽部的粘膜感染。同样也有最新针对预防具高危因素的婴儿和成年人发生侵袭性真菌感染，以及经验性治疗疑似侵袭性念珠菌感染的前瞻性的研究。这些最新的信息都包括在以下的文献中。杭州市红十字会医院呼吸内科何飞

 

内容提要

与2004版指南相比，新版指南针对念珠菌病的治疗有了很多显著的变化。绝大多数的变化与在治疗念珠菌血症、其他部位侵袭真菌感染和粘膜念珠菌感染时合适的应用棘白菌素类和广谱三唑类药物相关。对于一些不常见的侵袭性念珠菌病（例如，慢性播散性念珠菌病，念珠菌骨髓炎以及中枢神经系统感染），自2004年以来，相关的研究数据并不多，只有通过零星的经验、病例报告或小样本的研究来提供证据以支持新的治疗方法。指南的每个章节都会以一个明确的临床问题开头，随后会有推荐信息以及支持这些信息的最相关的证据。最重要的变化会在以下的内容提要中描述。其余的题目将会在指南的主体部分中详尽的讨论。

 

非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症

· 氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg]）,维持400mg[6mg/kg] 每日，或棘白菌素类（卡泊芬净：首剂70mg,维持50mg每日；米卡芬净：100mg每日；阿尼芬净：首剂200mg,维持100mg每日）推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（A-i）。专家小组主张对于中重度患者或近期使用过三唑类药物的患者使用棘白菌素类药物治疗。氟康唑推荐用于感染程度较轻的患者以及近期未使用过三唑类药物的患者（A-III）。同样的治疗方案同样推荐用于儿童，但需要注意不同的给药方案。

· 对于分离株可能对氟康唑敏感（白色念珠菌）以及临床症状稳定患者推荐将棘白菌素类药物转换为氟康唑（A-II）

· 光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（B-III）。在没有敏感性试验证实的情况下，不推荐改为氟康唑或伏立康唑治疗（B-III）。对于初始接受氟康唑或伏立康唑的患者，如症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的（B-III）。

· 对于由近平滑念珠菌引起的感染，推荐使用氟康唑治疗（B-III）。初始使用棘白菌素类的患者，若临床症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用棘白菌素类治疗是合理的（B-III）。

· 脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d）给药剂量0.5-1.0mg/kg 每日，脂质体两性霉素B给药剂量为3-5mg/kg 每日，如果患者无法耐受其他抗真菌药物或者感染病原体对其他药物活性有限，可任选其一治疗。若患者分离菌株可能对氟康唑敏感（例如：白色念珠菌）并且患者临床症状稳定，可将脱氧胆酸两性霉素B或脂质体两性霉素B转换为氟康唑治疗（A-I）。

· 伏立康唑首剂400mg(6mg/kg)一日两次，以后维持200 mg(3mg/kg)一日两次，对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）。

· 推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗14天（A-III）

· 非中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者强烈推荐拔除静脉导管（A-II）。

 

中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者

· 棘白菌素类（卡泊芬净：负荷剂量70mg,维持50mg 每日；米卡芬净：100mg每日[A-II]）；阿尼芬净：负荷剂量200mg,维持100mg每日[A-III]，或脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日[A-II]）推荐用于大部分患者。

· 病情较轻以及近期未使用过氟康唑的患者，可选择氟康唑（负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg]每日）治疗（B-III）。当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑（B-III）。

· 光滑念珠菌引起的感染，推荐使用棘白菌素类药物（B-III）。脂质体两性霉素B有效但是不常选择（B-III）。已经接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，若临床改善，血培养结果转阴，推荐继续使用三唑类直至疗程结束（B-III）。

· 近平滑念珠菌引起的感染，氟康唑和脂质体两性霉素B推荐作为初始治疗的选择（B-III）。若患者接受棘白菌素类治疗，临床症状稳定，培养结果转阴，推荐继续使用棘白菌素类治疗直至疗程结束。由克柔念珠菌引起的感染，棘白菌素类、脂质体两性霉素B或者伏立康唑推荐用于治疗（B-III）。

· 推荐疗程是除外持续性的真菌血症及转移性病灶，血培养结果转阴，相关症状体征消失，中性粒细胞恢复后继续治疗14天（A-III）。

· 可考虑拔除静脉内导管（B-III）。

 

非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗

· 非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗方案与确诊念珠菌病的治疗相似。氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg] 每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）；阿尼芬净（负荷剂量200mg，维持100mg每日）；或米卡芬净（100mg每日）推荐作为初始治疗选择；推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III）。棘白菌素类推荐用于近期使用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）。

· 脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d（0.5-1.0mg/kg 每日），脂质体两性霉素B（3-5mg/kg 每日），在患者无法耐受其他抗真菌药物或者其他药物对病原体活性有限时，可任选其一治疗（B-III）。

· 经验性抗真菌治疗应考虑用于具侵袭性念珠菌病高危因素的重度患者及不明原因发热的患者，并且经验性治疗应基于对高危因素、血清学检查以及非无菌部位培养的评估结果（B-III）。

 

对于中性粒细胞缺乏患者且疑似为念珠菌病的经验性治疗

· 推荐脂质体两性霉素B（3-5mg/kg 每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I），或伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持3mg/kg每日两次）（Ｂ-I）。

· 氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg] 每日）以及伊曲康唑（200mg[3mg/kg]每日两次）也是治疗选择（Ｂ-I）。

· 脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。

· 对于已经使用三唑类预防的患者，不推荐使用三唑类药物进行经验性治疗（Ｂ-II）。

 

新生儿念珠菌病的治疗

· 新生儿播散性念珠菌病推荐使用脱氧胆酸两性霉素B（1mg/kg每日）治疗（A-II）。若排除泌尿道感染，可使用脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日）。同样也可以选择氟康唑（12mg/kg每日）（Ｂ-II）。推荐治疗疗程三三个星期（Ｂ-II）。

· 对于无菌体液和/或尿培养念珠菌阳性的新生儿，推荐进行腰椎穿刺及散瞳视网膜检查（Ｂ-III）。若无菌体液培养持续阳性，需对泌尿生殖道、肝脏和肾脏进行检查（Ｂ-III）。

· 棘白菌素类的使用应该谨慎，一般仅限于对氟康唑或脱氧胆酸两性霉素B出现耐药或毒性反应时考虑（Ｂ-III）。

· 强烈推进拔除静脉导管（A-II）。

· 在侵袭性真菌病发生率高的托儿所里，氟康唑推荐用于体重低于1000g的新生儿的预防治疗（A-I）。用药过程中需关注抗真菌药的耐药，药物相关毒性，以及神经发育（A-III）。

 

实体器官移植、入住重症监护病房，中性粒细胞缺乏患者接受化疗，以及在念珠菌高危环境下接受干细胞移植患者的预防性抗真菌治疗

· 实体器官移植患者，氟康唑（200-400mg[3-6mg/kg]每日）或者脂质体两性霉素B（L-AmB）(1-2mg/kg 每日，持续7-14天)推荐作为肝（A-I）、肾（B-II）以及小肠（Ｂ-III）移植术后预防念珠菌感染的方案。

· 入住ICU的患者，氟康唑（400mg[6mg/kg]每日）推荐用于具侵袭性念珠菌高危因素的患者（B-I）

· 对于化疗引起的中性粒细胞缺乏患者，推荐氟康唑（400mg[6mg/kg]每日）（A-I），泊沙康唑（200mg一天三次）（A-I），或卡泊芬净（50mg每日）（B-II）。口服伊曲康唑（200mg一天两次）同样也是有效的选择，但与其他药物无明显优势，而且患者耐受性差。

· 干细胞移植患者出现中性粒细胞缺乏，推荐粒缺期间给予氟康唑（400mg[6mg/kg]每日），泊沙康唑（200mg一天三次），或米卡芬净（50mg每日）（A-I）。

 

介绍

念珠菌是人类发生侵袭性真菌感染最常见的致病菌，引起的感染包括不威胁生命的皮肤粘膜感染到侵袭多脏器的侵袭性感染。侵袭性念珠菌病随着近几十年来医疗技术的巨大发展而不断涌现。最常见的高危因素包括广谱抗生素的使用，中心静脉插管，接受全胃肠外营养，ICU患者接受肾脏替代治疗、中性粒缺乏，植入假体装置和接受免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、化疗药物以及免疫调节剂）。念珠菌是美国及很多发达国家院内血流感染第四位病原菌，侵袭性真菌感染对患者的预后具有显著的影响，并且它的死亡率也预计能够达到47%，虽然也有很多作者认为它的归因死亡率在成人为15%-25%，对新生儿和儿童为10%-15%.预计侵袭性念珠菌病导致的额外支出达到$40000

专家组列出了以下临床问题：

I．对于非中性粒细胞缺乏的念珠菌血症患者如何治疗？

II．对于中性粒细胞缺乏的念珠菌血症患者如何治疗？

III．对于非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病如何开展经验性治疗？

IV．对于中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病如何开展经验性治疗？

V．对于念珠菌引起的泌尿道感染如何治疗？

VI．念珠菌阴道炎如何治疗？

VII．慢性播散性念珠菌病如何治疗？

VIII．对于念珠菌引起的骨关节感染如何治疗？

IX．对于成人中枢神经系统念珠菌感染如何治疗？

X．念珠菌眼内炎如何治疗？

XI．对于念珠菌引起的心血管系统感染如何治疗？

XII．新生儿念珠菌病如何治疗？

XIII．对于呼吸道分泌物中分离的念珠菌有何意义？

XIV．非生殖器官的皮肤粘膜念珠菌病如何治疗？

XV．对于实体器官移植患者、入住ICU患者、化疗引起的中性粒细胞缺乏患者以及干细胞移植患者是否需要抗真菌预防治疗？

综述

念珠菌病治疗的药理学方面考虑

系统性念珠菌病显示对以下四种药物有效：多烯类（两性霉素B及其衍生物）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、棘白菌素类（卡泊芬净、阿尼芬净以及米卡芬净）和氟胞嘧啶。临床医生应该通过对各种药物药代动力学的了解，优化治疗方案，达到满意的疗效。

两性霉素B（AmB）

对于两性霉素B的治疗经验绝大多数都是基于脱氧胆酸两性霉素B，三种两性霉素B的衍生物（ABLC、ABCD、脂质体两性霉素B）已经在临床使用，并且都被批准用于人体。这三种药物与两性霉素B相比具有同样的抗菌谱。三种衍生物分别具有不同的药理学特性，其治疗相关的不良反应发生率也不一样。三种衍生物之间一般不相互替换使用。对于侵袭性念珠菌病，使用两性霉素B进行治疗的剂量为0.5-0.7mg/kg每日，但当考虑到非白念（如光滑或克柔）引起的侵袭性感染时，给药剂量调整为1 mg/kg每日。LFAMB治疗侵袭性念珠菌病的常规治疗剂量为3-5mg/kg每日。肾毒性是使用两性霉素B治疗的最常见的严重不良反应，往往能够导致超过50%的患者出现急性肾功能衰竭。与两性霉素B相比，两性霉素B的衍生物非常昂贵，并且具有相对较少的肾毒性。这些药物同两性霉素B相比同样具有静脉输液反应的不良反应。这三个药物之中，一个对照研究的结果显示脂质体两性霉素的肾毒性最小。目前针对三种两性霉素B衍生物的药代动力学影响以及各自的毒性反应无正式的临床试验研究。我们也无法判断在念珠菌血症时哪种形式的衍生物效果优于传统两性霉素B，。。。。。。动物实验提示对于中枢神经系统感染，脂质体两性霉素B具有更好的药代动力学和治疗方面的优势。数据显示两性霉素B导致的肾毒性会使患者的死亡率增加6倍，因此临床上对于具有肾毒性高危因素的患者倾向选择两性霉素B衍生物作为初始治疗。

三唑类

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑对于绝大多数念珠菌的活性都相似。所有三唑类药物对于光滑和克柔念珠菌的活性都有限。三唑类抗真菌药物都在一定程度上抑制肝细胞色素P450酶系。因此，在添加或移除一个三唑类药物时应考虑对治疗药物方案的影响，在大规模的临床试验证实，氟康唑组治疗念珠菌血症的疗效与两性霉素B组相当，氟康唑同时也一直作为口咽部、食管及阴道念珠菌感染的标准治疗方案。氟康唑口服易吸收，其口服生物利用度接近90%。氟康唑吸收不受食物、胃酸影响以及疾病状况的影响。在所有三唑类药物中氟康唑具有最大的脑脊液及眼玻璃体浓度，其浓度至少能达到血浆浓度的50%，因为此，氟康唑可用于中枢神经系统和眼内念珠菌感染。氟康唑在尿液中浓度能够达到10-20倍的血浆浓度。对具有侵袭性念珠菌病的患者，应给与氟康唑首剂负荷剂量800mg（12mg/kg），维持400mg（6mg/kg）每日，当患者肌苷清除率<50ml/min时，大扶康应减量。

伊曲康唑主要用于治疗粘膜念珠菌感染的患者，尤其是之前使用大扶康无效的患者。目前对于使用伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌病的临床研究较少。伊曲康唑的胶囊和口服液口服吸收不一致。组胺受体拮抗剂和质子泵抑制剂能减少胶囊的吸收，而酸性饮料（如碳酸饮料及橘子汁）可以增加胶囊吸收。胶囊与食物同服能增加药物的吸收，而口服液在空腹时吸收更好。口服给药方案为成人200mg一天三次，用三天，随后200mg一日一次或两次。

伏立康唑对粘膜及侵袭性念珠菌病均具良好的疗效。临床上最主要用于克柔念珠菌、氟康唑耐药念珠菌感染及伏立康唑敏感光滑念珠菌感染患者的口服续贯治疗。其在脑脊液和玻璃体内具有很高药物浓度。伏立康唑具有口服和静脉两种剂型。其口服生物利用度超过90%，且不受胃酸影响，与食物同服时可降低药物吸收。成年人口服给药的推荐给药方法为首剂负荷剂量第一日400mg一日两次，以后维持200mg一天两次。静脉用伏立康唑加入了一种环瑚精的辅料，给药方法为第一天负荷剂量6mg/kg，Q12h，以后维持剂量3-4mg/kg，Q12h。因为环瑚精能在肾功能不全患者中蓄积，不推荐对于肌苷清除率低于50mg/min患者中应用。口服伏立康唑不需要对肾功能不全患者调整剂量，但它是唯一需要对轻至中度肝功能不全患者调整剂量的三唑类药物，基因编码初级代谢酶时表现为多态性，从而使得伏立康唑在血浆中浓度变化较大。伏立康唑发生药物间相互作用较常见，当开始或停用伏立康唑时应该考虑到相互作用的影响。

泊沙康唑不推荐用于初始念珠菌病治疗，它在体外具有的抗念珠菌活性与伏立康唑相似，但无足够的临床数据证实支持它能治疗除了口咽部念珠菌感染以外的念珠菌病。泊沙康唑目前只有口服混悬液，具有很高的口服生物利用度，与高脂食物同服时，生物利用度更高，但它的吸收在一定剂量水平上会处于饱和，因此，尽管它的半衰期很长（>24h）,但药物必须分一天多次给药（例如200mg一天四次或400mg一天两次）。与伊曲康唑相似，泊沙康唑在酸性条件下易于吸收。

棘白菌素类

卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净都只有静脉剂型。棘白菌素类对大多数的念珠菌属其MIC值都较低，包括光滑和克柔念珠菌。但与其他念珠菌相比，近平滑念珠菌对棘白菌素类的体外敏感性很低，因此认为棘白菌素类药物对近平滑念珠菌效果较差。然而在几项临床试验中，这个观念并未通过试验表现出来。非对照性的研究和对照性的研究表明，棘白菌素类药物可用于治疗食道念珠菌及侵袭性的念珠菌病。几乎所有的棘白菌素类药物都具有较少的副作用。在成人的药代动力学特点相似，给药方法为静脉滴注每日一次，它主要的清除途径是非酶降解。对于肾功能不全的患者或者透析的患者不需要调整给药剂量。卡泊芬净和米卡芬净很小一部分经肝代谢，而且都不是主要经过肝细胞P450酶途径。卡泊芬净是唯一需要对中重度的肝功能不全患者调整剂量的棘白菌素类药物。

基于现有的研究，治疗侵袭性念珠菌感染时三种药物的给药方法分别为：卡泊芬净，负荷剂量70mg，随后50mg每日；阿尼芬净，负荷剂量200mg，随后100mg每日，米卡芬净100mg每日。

氟胞嘧啶

氟胞嘧啶对除了克柔念珠菌以外的大部分念珠菌具有广谱的抗真菌活性。目前能得到的只有口服剂型。半衰期短（2.4-4.8h），常规给药剂量为肾功能正常时25mg/kg一天四次。氟胞嘧啶口服吸收良好（80%-90%），超过90%的药物以原形由尿液排出。对于肾功能不全的患者需要调整剂量。

氟胞嘧啶很少采用单一的给药方案进行治疗，一般与两性霉素B合用治疗侵袭性真菌感染，如念珠菌心内膜炎或脑膜炎。由时候也会使用氟胞嘧啶治疗由敏感菌株引起的念珠菌尿道炎。

 

新生儿的给药

 

妊娠用药

两性霉素B是妊娠妇女念珠菌病治疗的选择之一。考虑到三唑类的使用可能发生出生胎儿的畸形，大部分三唑类，包括氟康唑、伊曲康唑以及泊沙康唑应该避免在妊娠时期使用，对于棘白菌素类药物目前缺乏相关的数据，但是仍然需要在妊娠期间谨慎使用。氟胞嘧啶和伏立康唑不应在妊娠时期使用，因在动物实验中发生有畸胎出现。

 

治疗药物监测

 

真菌敏感性试验

为了有标准的、重现性好的与临床相关的真菌敏感性试验方法，通过深入细致的努力，开发出了CLSI M 27-A3方法进行酵母菌的敏感性试验。使用该方法可用于测定念珠菌属对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶以及棘白菌素类的敏感性。虽然已分离的菌株对于现有抗真菌药物的敏感性可以预测，但个别菌株不一定遵守这个模式。正因为此，真菌敏感性试验越来越多的用来指导临床治疗念珠菌感染，特别是当初始抗真菌治疗失败的情况下。专家建议，实验室应针对血培养或无菌部位培养为光滑念珠菌的菌株，初始抗念珠菌治疗失败的患者，或者强烈怀疑对三唑类耐药的菌株开展常规真菌药敏试验。目前，抗真菌药物对白色念珠菌耐药的发生不常见，对于这类菌株的真菌药敏试验不做常规推荐。

 

不基于培养的诊断技术

多个诊断技术为临床早期诊断侵袭性真菌感染提供了新的工具。其中也有一些检验方法称为临床诊断侵袭性真菌感染的附加工具。但是它们的作用在临床实践中定义仍然很模糊。其他几个检验方法正在摸索着发展，却仍然很难得到批准认可。

 

念珠菌病的推荐治疗

I、对于非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌感染如何治疗？

推荐

1、     氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg]，以后400mg[6mg/kg]每日）或棘白菌素类（卡泊芬净：首剂负荷剂量70mg，以后50mg每日；米卡芬净：100mg每日；阿尼芬净：首剂负荷剂量200mg，以后每日100mg）推荐用于大部分成年患者的初始治疗（A-I）。专家组对于中重度感染的患者或者近期使用过三唑类药物的患者推荐使用棘白菌素类药物（A-III）。氟康唑推荐用于轻度感染的患者或近期未使用过三唑类药物的患者（A-III）。同样的治疗方案也推荐用于儿童感染，只是需要注意用药剂量的调整（B-III）。

2、 对于分离株可能对氟康唑敏感（白色念珠菌）以及临床症状稳定患者推荐将棘白菌素类药物转换为氟康唑（A-II）

3、 光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（B-III）。在没有敏感性试验证实的情况下，不推荐改为氟康唑或伏立康唑治疗（B-III）。对于初始接受氟康唑或伏立康唑的患者，如症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的（B-III）。

4、 对于由近平滑念珠菌引起的感染，推荐使用氟康唑治疗（B-III）。初始使用棘白菌素类的患者，若临床症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用棘白菌素类治疗是合理的（B-III）。

5、 脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d）给药剂量0.5-1.0mg/kg 每日，脂质体两性霉素B给药剂量为3-5mg/kg 每日，如果无法耐受其他抗真菌药物或者病原体对其他药物活性有限，可任选其一治疗。若患者分离菌株可能对氟康唑敏感（例如：白色念珠菌）并且患者临床症状稳定，可将脱氧胆酸两性霉素B或脂质体两性霉素B转换为氟康唑治疗（A-I）。

6、 伏立康唑首剂400mg(6mg/kg)一日两次，以后维持200 mg(3mg/kg)一日两次，对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）。

7、 推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗14天（A-III）

8、 非中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者强烈推荐拔除静脉导管（A-II）。

 

证据摘要

对于抗念珠菌药物的选择应最大限度的考虑到之前是否使用过三唑类抗真菌药物、既往有无不能耐受的抗真菌药、当地医疗机构或单位念珠菌的优势菌株和敏感性数据、疾病的严重程度、相关并发症以及是否引起中枢神经系统、心脏瓣膜和/或内脏器官感染。早期初始有效抗真菌治疗对于成功治疗念珠菌病至关重要，最新临床数据证实念珠菌病延误治疗会提示高死亡率[77,78]。

氟康唑基于大量设计精良的临床试验结果，证实其依然作为大部分念珠菌病患者治疗的标准治疗方案[27，28，53，79]。考虑到大扶康较伊曲康唑抗菌谱相似，使用更方便，具优异的药代动力学特点，耐受性更好，因此伊曲康唑在文件中地位有限。氟康唑应作为轻至中度（血流动力学稳定）念珠菌感染患者、既往未使用过三唑类药物的患者及不具备光滑念珠菌感染高危因素[例如：高龄患者、肿瘤、糖尿病患者]患者的一线治疗选择。念珠菌感染患者若怀疑伴随着内膜或中枢神经系统感染不推荐首选氟康唑作为初始治疗的选择，而应该选择另外的抗真菌药物，例如：两性霉素B（针对念珠菌心内膜炎或中枢神经系统念珠菌病）或者棘白菌素类（治疗念珠菌心内膜炎）。根据近期临床试验的数据证实，对于选择棘白菌素类或两性霉素B作为初始治疗的患者，若临床症状改善，并且致病菌可能对氟康唑敏感（如白色念珠菌、近平滑念珠菌以及热带念珠菌），降阶梯选择氟康唑治疗是合理的。

棘白菌素类对于各种念珠菌都具有显著的活性，在随机临床试验中，各种棘白菌素类药物都显示具有接近75%的治疗成功率。因为可靠的疗效和安全性，以及较少的药物相互作用，棘白菌素类可用于近期使用过三唑类药物、中度至重度感染（血流动力学不稳定）、对三唑类药物或两性霉素B过敏或不耐受，以及具备克柔或光滑念珠菌感染的高危因素。短期静脉使用棘白菌素类药物(3-5天)，随后改为口服氟康唑或者伏立康唑（为克柔念珠菌感染）是针对症状稳定患者的理想治疗方案，但是目前支持此方案的临床数据较少。基于近平滑念珠菌在体外敏感性的下降以及选定的菌株对棘白菌素类耐药，专家组主张对于近平滑念珠菌的治疗，氟康唑优于其他棘白菌素类抗真菌药物。绝大部分专家认为几种棘白菌素类药物对念珠菌活性相似，不需要考虑药物间替换治疗。

最新的随机试验数据认为棘白菌素类作为初始治疗念珠菌感染优于氟康唑组[53]。虽然很多专家认可棘白菌素类作为中重度侵袭性念珠菌病的初始治疗方案，但很少有专家认为棘白菌素类可用于所有类型的患者。我们应考虑患者既往是否使用过三唑类药物、疾病的严重程度、初始抗真菌治疗时氟康唑的可能耐药情况。

伏立康唑诱导治疗4-7天，显示疗效与两性霉素B相似，随后采用氟康唑治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病[79]。伏立康唑对包括克柔念珠菌在内的绝大多数念珠菌具有活性，但它需要多次给药，非线性药代动力学特点，较多的药物相互作用以及较差的耐受性，与其他抗真菌药物相比，伏立康唑不常推荐作为初始治疗的首选。伏立康唑对氟康唑中介耐药的光滑念珠菌疗效不确切。然而伏立康唑对于分离出的氟康唑耐药株如克柔、季也蒙或光滑念珠菌具有抗菌活性，伏立康唑也作为由棘白菌素类或两性霉素B之后的口服续贯方案。

泊沙康唑对于大多数念珠菌具有优异的体外抗菌活性，但对于念珠菌血症的患者临床数据较少。考虑到其缺乏临床研究数据并且无静脉剂型，除了有病人需要选择一个更广谱的抗真菌药物时，泊沙康唑在治疗念珠菌血症时作用有限。

在其他治疗无法获得或者经济负担较大、既往对棘白菌素类或三唑类药物无法耐受、其他治疗无效或考虑到为非白色念珠菌属（如新型隐球菌）时推荐两性霉素B作为初始治疗。脂质体两性霉素B给与3mg/kg每日显示对念珠菌感染患者具有显著疗效。{52}。

相似的， ABLC给药剂量为3mg/kg/日治疗念珠菌血症时疗效显著。（E.J.Anaissie,数据未发表）。对于由luistaniae念珠菌引起的感染，临床上较为少见，对于这种病原菌，专家组考虑到该病原体被观察到在体外表现为对多烯类耐药，故推荐使用氟康唑或棘白菌素类药物治疗。

对于所有念珠菌感染的患者，应该在开始治疗的一周内进行眼底检查，常规的血培养应该一直做到血培养念珠菌清除为止，如果没有其他转移性的并发症，抗真菌治疗的疗程在临床症状体征缓解、血培养转阴后继续治疗14天。这个推荐源自多个前瞻性的随机试验，通过这个方法患者获得了良好的预后，并且较少复发。指南推荐的疗程包括到对各系统的抗真菌治疗，同时包括对使用两性霉素B或棘白菌素类药物患者续贯使用三唑类药物的患者。

若是确定念珠菌感染，尤其是非中性粒细胞缺乏患者，应在尽可能的情况下拔除中心静脉导管[82，84]。研究显示拔除导管能缩短念珠菌感染的治疗周期，并且降低成人和新生儿的死亡率。最新结束的成人临床试验同样证实，拔除或更换导管预示着良好的预后以及较短的疗程[28，54]。在中性粒细胞缺乏的患者中，通过尸检结果证实胃肠道是播散性念珠菌病的主要传播途径。但是具体到一个病人，很难判断是胃肠道或是导管插管作为最主要的感染源[82，86]。唯一的一个例外是近平滑念珠菌，它的发生常常与导管相关[87]，针对这些内容目前做的研究较少，但是专家组对插管患者需尽可能拔除导管达成共识。

 

II、对于中性粒细胞缺乏患者的念珠菌感染如何治疗？

推荐

9、 棘白菌素类（卡泊芬净：负荷剂量70mg,维持50mg 每日；米卡芬净：100mg每日[A-II]）；阿尼芬净：负荷剂量200mg,维持100mg每日[A-III]，或脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日[A-II]）推荐用于大部分患者。

10、 病情较轻以及近期未使用过氟康唑的患者，可选择氟康唑（负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg]每日）治疗（B-III）。当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑（B-III）。

11、 光滑念珠菌引起的感染，推荐使用棘白菌素类药物（B-III）。脂质体两性霉素B有效但是不常选择（B-III）。已经接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，若临床改善，血培养结果转阴，推荐继续使用三唑类直至疗程结束（B-III）。

12、 近平滑念珠菌引起的感染，氟康唑和脂质体两性霉素B推荐作为初始治疗的选择（B-III）。若患者接受棘白菌素类治疗，临床症状稳定，培养结果转阴，推荐继续使用棘白菌素类治疗直至疗程结束。由克柔念珠菌引起的感染，棘白菌素类、脂质体两性霉素B或者伏立康唑推荐用于治疗（B-III）。

13、 推荐疗程是除外持续性的真菌血症及转移性病灶，血培养结果转阴，相关症状体征消失，中性粒细胞恢复后继续治疗14天（A-III）。

14、 可考虑拔除静脉内导管（B-III）。

 

证据摘要

中性粒细胞缺乏患者念珠菌感染是致命的，这往往与急性播散性念珠菌感染相关，出现败血症样症状、多器官功能衰竭甚至死亡。在中性粒细胞缺乏的患者中热带念珠菌引起的感染往往特别严重。对于粒缺患者，虽然已经在开展抗真菌治疗，但是慢性播散性念珠菌感染仍然很容易作为念珠菌血症的并发症而出现。

目前对于治疗中性粒缺乏念珠菌血症，临床上缺乏详尽的随机对照实验。数据大多来源于非对照研究试验或者已纳入大部分非中性粒细胞缺乏患者的小样本随机对照试验。过去，对中性粒缺乏念珠菌血症的治疗药物是两性霉素B。随着伏立康唑和棘白菌素类药物的出现，对于这部分病人有了更多的药物选择，然而它们都缺乏足够详尽的研究数据。对于中性粒缺乏的患者往往会使用氟康唑进行预防侵袭性真菌感染的发生，目前也因为缺乏详尽的数据证实有明确效果，故对于中性粒细胞缺乏患者氟康唑的治疗地位有所降低。

最近的研究中中性粒细胞缺乏患者入组的人群较少，但是它们治疗的结果都很令人振奋。在试验之中评价了对中性粒细胞缺乏患者两个药物抗真菌治疗的成功率，卡泊芬净与两性霉素B的治疗成功率分别为50%，40%,米卡芬净和脂质体两性霉素B分别为68%、61%，米卡芬净和卡泊芬净分别为69%、64%。最近的关于阿尼芬净和氟康唑的随机对照实验因为入组的中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者太少而无法产生有意义的数据。在两性回顾性的研究中，对于中性粒细胞缺乏患者的治疗成功率分别为两性霉素B64%，氟康唑64%，卡泊芬净68%。

针对中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者其治疗期间中性粒细胞的恢复与否与患者的预后有重要意义。在一项大样本回顾性队列分析中，476名念珠菌血症肿瘤患者，持续的中性粒细胞缺乏与治疗失败密切相关。

更多的观点可以通过对粒细胞缺乏念珠菌血症患者出现发热进行经验性治疗的研究中获取。在这些研究中，两性霉素和脂质体两性霉素B的细菌感染清除率分别为73%和82%，以及卡泊芬净和脂质体两性霉素的治疗清除率分别为67%和50%。一个大规模的随机临床试验提出伏立康唑可作为粒缺伴发热患者或需要覆盖曲霉感染患者的理想选择。

基于之前有限的数据，对于粒缺患者出现念珠菌血症后进行抗真菌治疗的成功率并未与非粒缺患者在大规模随机对照试验中得出的成功率有明显差异，此外，这些数据显示氟康唑和伏立康唑对于相关病人具有良好的预后，但是也有临床医生主张使用脂质体两性霉素B或者棘白菌素类药物，他们认为这两个药物抗菌能力可能更强，可以作为一线用药。与非中性粒细胞缺乏患者相似，对于念珠菌血症的治疗疗程为临床症状及体征消失，血培养结果转阴后继续治疗14天，同时中性粒细胞计数恢复正常以后结束。这个疗程的推荐基于有限的前瞻性随机对照试验结果，并认为这样可以降低并发症和感染复发率。

静脉导管的处理在中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者中不同于非中性粒细胞缺乏患者那么直接 。区分念珠菌血症由肠道途径引起或是由导管引起的念珠菌血症很困难。关于拔除导管的研究数据并不详细，而拔除静脉导管往往会出现严重的静脉通道问题。尽管如此，专家组仍然建议对于持续念珠菌感染患者在病人能够耐受的前提下，推荐考虑拔除导管。

 

III、对于非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌感染时如何治疗？

推荐

15、非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗方案与确诊念珠菌病的治疗相似。氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg] 每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）；阿尼芬净（负荷剂量200mg，维持100mg每日）；或米卡芬净（100mg每日）推荐作为初始治疗选择；推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III）。棘白菌素类推荐用于近期使用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）。

16、脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d（0.5-1.0mg/kg 每日），脂质体两性霉素B（3-5mg/kg 每日），在患者无法耐受其他抗真菌药物或者其他药物对病原体活性有限时，可任选其一治疗（B-III）。

17、经验性抗真菌治疗应考虑用于具侵袭性念珠菌病高危因素的重度患者及不明原因发热的患者，并且经验性治疗应基于对高危因素、血清学检查以及非无菌部位培养的评估结果（B-III）。

证据摘要

念珠菌属已经逐渐成为非中性粒细胞缺乏患者入住重症监护病房的常见致病真菌。大约1/2到2/3的念珠菌病都发生在ICU病房中或者外科手术后的患者中。确定处于念珠菌感染高危因素的患者并且对其进行恰当治疗非常重要。念珠菌定植、严重的基础疾病、广谱抗生素的长期使用，既往手术（特别是肠道手术）、透析患者、中心静脉导管的使用、全胃肠外营养以及入住ICU天数增加都是念珠菌感染的高危因素。念珠菌的定植具有较低的预测价值，常规的评估方法既耗费劳力也很昂贵。念珠菌感染的症状和体征都是非特异的，而微生物学检查和影像学检查缺乏敏感性和特异性。

早期诊断侵袭性念珠菌感染仍然是一个难以解决的问题；因此，目前已经有针对ICU具念珠菌感染高危因素患者出现侵袭性感染的预测方法。这个方法具有较高的特异性，但是敏感性较低，所以只适用ICU中一小部分可能出现念珠菌感染的患者的确诊。较新的血清学诊断技术对于疑似念珠菌感染患者提供了有力的评估工具。联合甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体取得了令人鼓舞的结果，并且是值得更多的评估。b-D-葡聚糖检测具有良好的整体性能，以往针对恶性血液病患者的研究证实，他对念珠菌感染患者的敏感性达到80%-90%，实时PCR未得到确认但是非常有前景的方法，它目前作为早期念珠菌诊断的辅助工具。这些令人兴奋的方法为早期念珠菌的诊断提供了新的观点，但是在它们常规的使用之前还需要对这些方法进行不断的改良。

目前临床上针对经验性和先发治疗策略的影响缺乏有效的研究。在一项实验中，对于外科ICU中部分念珠菌定植的患者进行先发治疗提示念珠菌感染发生率的下降，在另一项研究中，针对接受胃肠道手术的肠梗阻或穿孔的患者采用早期先发治疗，能对发烧的缓解，念珠菌血症的发生，入住ICU的时间，以及死亡率有影响。在另外一项实验中，针对具侵袭性念珠菌感染高危因素的ICU患者，若发生不明原因的发热即开始经验性氟康唑（800mg每日，给药14天）治疗，与安慰剂组相比无显著的预后改善。

对于非中性粒细胞缺乏的患者进行经验性治疗目前仍然缺乏实验证实。早期的抗真菌治疗可能降低感染的发病率、死亡率以及严重患者的住院时间，但是过于广泛的使用这些药物必须权衡药物引起的毒性、费用的提高以及耐药性的出现。经验性抗真菌治疗应该针对具有侵袭性真菌感染高危因素并且出现不明原因发热的严重患者。对于血流动力学不稳定、既往使用过三唑类药物、已经被证实定植对三唑类药物耐药的念珠菌患者应该考虑给与棘白菌素类治疗。LFAmb以及AmB-d可以作为棘白菌素类药物的替代，但是我们必须关注药物的毒性。经验性采用氟康唑治疗可以针对感染较轻、既往未使用过三唑类药物及证实定植了对唑类敏感念珠菌的患者。

 

-IV. 对于中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌感染如何开展经验性治疗？

参考2002年IDSA关于中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物使用

推荐

18. 推荐脂质体两性霉素B（3-5mg/kg 每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I），或伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持3mg/kg每日两次）（Ｂ-I）。

19 备选：.氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg] 每日）以及伊曲康唑（200mg[3mg/kg]每日两次）（Ｂ-I）。

20. 脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。

21. 对于已经使用三唑类预防的患者，不推荐使用三唑类药物进行经验性治疗（Ｂ-II）。

 

证据摘要

自从20世纪八十年代以来，人们意识到通过明确微生物学的证据以及确切的临床症状来判断往往会导致诊断和治疗的延误，所以经验性抗真菌治疗已经作为一个标准的方案应用于恶性血液病中性粒缺乏伴发热、异体干细胞移植以及具其他严重状况的患者。两性霉素B在治疗中性粒细胞缺乏患者应用广谱抗生素4-5天后出现不明原因发热的患者的两项随机对照实验显示，两性霉素B组能降低侵袭性真菌感染的发生率和相关死亡率。虽然这些研究的为经验性治疗提供了科学依据，但是他们都在统计学上证实无差异。从那以后，很多的临床研究都转而开始比较各种抗真菌药物的有效性和安全性。在大部分研究报告中，总体的结果是通过几个因素来评估：粒缺伴发热的缓解、真菌感染的治疗成功率、突破性真菌感染的发生率、药物的疗效或毒性而致停药率以及生存率。

近几年，成像技术（如胸部CT）以及真菌抗原检测已经成为不可分割的评估广谱抗生素使用后不明原因发热的重要手段。曲霉-半乳甘露聚糖试验、甘露聚糖和反甘露聚糖抗体或者β-葡聚糖试验已经成为组织培养方法的有效补充。结合血浆半乳甘露聚糖检查以及胸部CT和肺泡灌洗液检查能够提高中性粒细胞缺乏患者侵袭性真菌感染的诊断率。

粒缺伴发热患者的经验性抗真菌治疗需要覆盖酵母菌及霉菌。考虑到安全性的问题，在其他安全性药物能够获得的前提下，两性霉素B不再作为治疗的一线选择。脂质体两性霉素B的疗效与两性霉素B相当，突破性真菌感染发生更少，并且具有较少的输液相关反应和肾毒性。ABCD和ABLC同样有效但是与脂质体两性霉素B相比输液相关反应发生率高。

氟康唑毒性较少，但是在使用时局限于其较窄的抗菌谱。伊曲康唑与两性霉素B疗效相当，毒性也较两性霉素低，目前仅作为口服的形式应用，并且其口服生物利用度不稳定，且经常发生胃肠道的不良反应。伏立康唑已经显示出了其在防止突破性真菌感染以及针对曲霉和念珠菌感染方面的良好表现。泊沙康唑也表现出对具真菌感染高危因素的粒缺患者以及异体干细胞移植患者能有效预防侵袭性真菌感染的发生，但是它在经验性治疗的地位上没有得到认可。三唑类药物对于既往接受过预防治疗的患者不适合进行经验性抗真菌治疗。

在棘白菌素类药物中，卡泊芬净被认为同脂质体两性霉素B相比，经验性治疗疗效相当，耐受性比脂质体两性霉素B好。米卡芬净可用于干细胞移植患者的预防真菌感染，但米卡芬净和阿尼芬净针对中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗缺乏研究。

 

V．对于念珠菌引起的泌尿道感染如何治疗？

建议：无症状念珠菌尿症

22.  一般不推荐治疗，除非患者处于念珠菌播散的高风险环境（A-III）。诱发因素去除后通常能解决念珠菌尿症（A-III）。

23.  高风险的病人包括中性粒细胞缺乏患者、出生低体重的新生儿、即将接受尿路操作的患者。粒缺患者及新生儿出现念珠菌尿，处理应该等同于侵袭性念珠菌感染。对于接受尿道操作的患者，应该操作前和操作后数日给与氟康唑200-400mg（3-6mg/kg）每日或者两性霉素B0.3-0.6mg/kg每日（B-III）

24.  当处理无症状患者的诱发因素时通过成像技术排除肾脏和重吸收系统的脓肿、真菌球或者泌尿系统异常是很重要的（B-III）。

 

建议：有症状念珠菌尿症

25.  对于念珠菌尿症怀疑发生出现播散性念珠菌病，其治疗等同于念珠菌血症的治疗方案（A-III）

26.  对于由氟康唑敏感念珠菌引起的膀胱炎，推荐口服氟康唑200mg（3mg/kg）每日，治疗两个星期（A-III）。对于氟康唑耐药的菌株，可选择两性霉素B0.3-0.6mg/kg每日，1-7天，或者口服氟胞嘧啶25mg/kg，一天四次，治疗7-10天（B-III）。两性霉素B膀胱灌注治疗通常不推荐采用，对于氟康唑耐药的念珠菌尤其是光滑念珠菌感染者可能有效。（B-III）。

27.  对于氟康唑敏感病原体引起的肾盂肾炎，推荐口服氟康唑200-400mg（3-6mg/kg）每日，治疗14天（B-III）。对于氟康唑耐75念珠菌，特别是光滑念珠菌，可选择两性霉素B0.5-0.7mg]/kg每日加或不加氟胞嘧啶25mg/kg，4次每天，或者单用氟胞嘧啶剂量为25mg/kg4次每日（B-III）。治疗14天。

28.  对于真菌球感染，对非新生儿患者，推荐外科干预治疗（B-III）。氟康唑治疗剂量200-400mg/kg（3-6mg/kg）每日（B-III）。备选：两性霉素B0.5-0.7mg/kg每日加或不加氟胞嘧啶25mg/kg一天四次（B-III）。

 

证据摘要

尿中查出有酵母菌，不管是否是显微镜下查出的，还是培养所得，都需要根据临床的具体情况去评估其相关性以及是否需要开始抗真菌治疗。对于没有各种发病诱因的无症状念珠菌尿患者，我们只需要对其进行观察。而对于具备致病因素的患者，如果我们仅仅处理这一致病诱发因素而不采取特定的抗真菌治疗的话，例如只拔除留置的导尿管，可能并不足以能将清除尿中的念珠菌。很多情况下我们需要对持续的念珠菌尿症采取积极的抗真菌治疗，甚至是无症状的患者也同样需要。这些人群主要是指：出生低体重的新生儿、严重免疫功能低下的患者出现发热和念珠菌尿，这类患者很容易演变为播散性的念珠菌病。对于念珠菌性膀胱炎，氟康唑是治疗的首选推荐药物。它是水溶性化合物，主要以原形经尿液排泄，并且在尿液中的浓度超过大部分念珠菌的MIC。其他三唑类药物因为很少以原形经尿液排泄，所以一般不使用治疗念珠菌尿症。对于念珠菌膀胱炎的患者，若是对氟康唑过敏或者既往足剂量氟康唑治疗失败、泌尿道畸形优化处理后的患者，给予口服氟胞嘧啶、全身应用两性霉素B，膀胱灌注两性霉素B作为备选方案。

氟胞嘧啶对于大部分念珠菌都具有较高活性，并且在尿液中浓度也较高。采用氟胞嘧啶治疗往往受限于药物的毒性和单用氟胞嘧啶时经常出现耐药。目前不推荐对于非复杂性的念珠菌膀胱炎采用氟胞嘧啶进行首选治疗。

使用两性霉素B膀胱灌注的方法治疗念珠菌尿症能治疗超过90%的患者，但是这一方法具有很高的复发率。这一治疗方法临床不推荐用于治疗除对三唑类耐药菌株（如光滑念珠菌和克柔念珠菌）引起的复发性念珠菌膀胱炎。

对于大部分念珠菌肾盂肾炎患者，氟康唑同样是治疗的选择之一。然而，成人肾盂肾炎患者的尿中分离出的光滑念珠菌的比例能够达到20%，对于这部分患者需要采用两性霉素B进行治疗。脂质体两性霉素B因为怀疑其在肾脏组织中具有较低的药物浓度，所以不可以作为首选的考虑，目前有研究显示在经验性采用脂质体两性霉素B治疗动物以及患者的念珠菌肾盂肾炎出现失败。

目前具有一些动物实验和一个小样本病人的研究描述采用棘白菌素类药物成功治疗了肾实质的感染。专家组认为除了部分特殊临床情况下，例如肾功能不全和/或分离到对氟康唑耐药的菌株时，考虑使用棘白菌素类药物或者伏立康唑进行治疗念珠菌肾盂肾炎，因为它们临床上研究数据有限并且尿液中浓度较低不推使用这些药物进行肾盂肾炎的治疗。

念珠菌性前列腺炎和附睾-睾丸炎发生率非常低。大部分患者都需要进行脓肿的引流或者其他外科清创处理，同样抗真菌治疗也是必须的。氟康唑是治疗的选择药物之一，但是这一推荐并无确证的数据支持。

真菌球能引起泌尿系统各部位的感染。对于非新生儿患者采取积极的外科清创治疗是治疗成功的核心关键。最常采用两性霉素B（加或不加氟胞嘧啶）或氟康唑进行全身治疗。通过经皮系统将两性霉素B以无菌液配成50mg/L剂量局部灌注至肾盂、输尿管以及膀胱的方法，可作为系统性抗真菌治疗的辅助方案。其他促进真菌球破坏的方法包括间歇性的采用盐水冲洗，通过经皮设备减少真菌球的规模，以及通过链激酶冲洗。

 

VI．念珠菌阴道炎（VVC）如何治疗？

推荐

29.  局部抗真菌药物对VVC都具有一定疗效，无哪种药物显示出明显的优异性（表四）（A-I）

30.  治疗非复杂性的念珠菌VVC推荐单剂量给与氟康唑150mg（A-I）

31.  复发性念珠菌VVC的治疗推荐局部或口服三唑类药物10-14天，随后给以氟康唑150mg每周，持续6个月（A-I）.

 

证据摘要

省略

 

VII．慢性播散性念珠菌病如何治疗？

推荐

32． 对于临床症状稳定患者推荐采用氟康唑400mg（6mg/kg）每日（A-II）。LFAmB（3-5mg/kg每日）或两性霉素B（0.5-0.7mg/kg每日）可用于治疗急性重症患者或者复发性感染的患者（A-III）。指南同样推荐采用两性霉素B进行诱导治疗1-2周，以后续以氟康唑400mg（6mg/kg）每日的方法治疗（B-III）。

33． 阿尼芬净（负荷剂量200mg，以后100mg每日），米卡芬净（100mg每日）或者卡泊芬净（负荷剂量70mg，以后50mg每日，用药1-2周）是作为初始治疗的备选方案，随后对于临床合适的患者给以口服氟康唑（B-III）。

34． 治疗应该持续数周到数月直到钙化发生或病变消除（A-III）。过早结束抗真菌治疗会引起感染的复发。

35． 慢性播散性念珠菌病患者若需要开始化疗或进行干细胞移植手术需继续给与抗真菌治疗以防止复发（A-III）。

 

证据摘要

对于这一综合症，同样也可以称为肝脾念珠菌病，它的治疗基于无对照的以及开放的试验。大部分的数据和临床经验都是使用两性霉素B，脂质体两性霉素B，以及氟康唑进行治疗。一些专家认为采用两性霉素B初始治疗1-2周，续以氟康唑治疗数月的方案是有效的。卡泊芬净、米卡芬净、以及伏立康唑同样在一些小样本的试验中证实有效。为了防止复发必须接受治疗长达数月直到病变出现钙化或者胸片恢复。在继续真菌治疗的前提下，当临床稳定的情况下，可进行化疗或干细胞移植。最近有研究提出这个疾病通常发生在中性粒细胞缺乏恢复阶段，怀疑它是一种免疫重建炎症反应综合症，因此在治疗时给予抗真菌药物的同时可以辅助使用糖皮质激素。更多的研究正在判断这种方法是否可以取得良好的效果。

 

VIII．对于念珠菌引起的骨关节感染如何治疗？

推荐

36． 对于骨髓炎患者，专家组推荐给与氟康唑400mg（6mg/kg）每日，使用6-12个月，或者脂质体两性霉素B3-5mg/kg每日至少2周，续以氟康唑400mg，使用6-12周（B-III）。备选治疗：棘白菌素类或两性霉素B0.5-1mg/kg每日至少14天，续以氟康唑400mg每日，治疗6-12周（B-III）。在适当时候建议采取外科清创治疗（B-III）。

37． 对化脓性关节炎患者，专家组推荐使用氟康唑400mg（6mg/kg）每日至少使用6周，或者脂质体两性霉素B3-5mg/kg每日至少使用2周，续以氟康唑400mg每日（B-III）。备选药物为：棘白菌素类药物或两性霉素B0.5-1mg/kg每日至少2周，续以氟康唑400mg/kg每日（B-III）。在各种情况都推荐进行外科清创（A-III）。

38． 对于由植入物引起的感染，植入物的移除在绝大多数情况下都是推荐的（A-III）。指南推荐氟康唑、脂质体两性霉素B、棘白菌素类或两性霉素B进行治疗，剂量同上，疗程至少为6周（B-III）。如果植入物无法去除，推荐持续使用氟康唑（B-III）

 

证据摘要

关于骨关节的感染治疗主要基于无对照的以及开放的试验。目前现有的治疗经验以氟康唑和两性霉素B最常见，最近对卡泊芬净的研究也较多。而使用脂质体两性霉素B或者其他三唑类药物、其他棘白菌素类药物进行治疗看似合理，但缺乏临床验证。

念珠菌骨髓炎最好的治疗是对感染部位进行清创治疗同时辅助抗真菌治疗。一些学者认为对于锥体骨髓炎最重要的治疗是外科处理，但是这个观念未得到广泛认可。有使用两性霉素B0.5-1mg/kg治疗6-10周的成功经验。氟康唑初始治疗由敏感菌株引起的感染有成功的经验，同样也有治疗失败的报告。同样也有使用伊曲康唑和卡泊芬净治疗的报告。两性霉素B对于骨髓显示较好的安全性，认为在复杂性感染中可考虑使用。数据显示结合外科清创和初始两性霉素B治疗2-3周，续以氟康唑治疗完整的6-12周疗程，是合适的选择。

在一些小样本的研究中，接受胸骨切开术的念珠菌纵隔炎和胸骨炎患者，若联合外科清创和药物治疗（两性霉素B或氟康唑）能成功治愈。在纵隔部给予两性霉素B灌注治疗不作推荐，因为这能引起刺激反应。对于抗真菌治疗的疗程与骨髓炎的疗程相似，同样需要达到数月时间。

适当的引流是成功治疗念珠菌关节炎的关键。尤其对于髋关节的念珠菌感染需要开放引流。有案例报告使用两性霉素B、氟康唑以及卡泊芬净联合适当的引流的成功经验。使用两性霉素B或氟康唑治疗都能产生大量滑膜液，所以关节腔内治疗时没有必要的。大部分病例的治疗疗程都在6周以上。

人工关节出现念珠菌感染一般需要采取手术切除置换，但是同样有仅使用药物治疗成功的案例。一个新的植入肢体可以在感染清除以后植入，一般时间是在植入物移除后数周或数月后。如果植入物无法被移除，一般需要给予抗真菌药物如氟康唑进行抑制治疗，防治复发。

 

 

IX．对于成人中枢神经系统念珠菌感染如何治疗？

推荐

39． 在最初数周的初始治疗推荐选择脂质体两性霉素B3-5mg/kg每日，加或不加氟胞嘧啶25mg/kg一天四次（B-III）。

40． 推荐氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）每日作为初始选择脂质体两性霉素B和氟胞嘧啶治疗有效患者的降阶梯治疗。治疗应该持续至所有的症状体征，脑脊液和胸部影像学变化恢复（B-III）。

41． 推荐去除已感染的心室装置（B-III）。

 

证据摘要

成人中枢神经系统念珠菌感染能够表现为播散性念珠菌感染的症状，或者被当作神经外科手术的并发症（特别是脑脊液分流安置后），或者作为一个孤立的慢性感染。脑膜炎是最常见的表现形式，但是脑实质中多个小脓肿、大的孤立的脑脓肿以及硬膜外的脓肿也都有报道。绝大部分感染都是由白色念珠菌引起，也有很少的病例报道由光滑念珠菌或其他菌株引起的感染。

对于中枢神经系统念珠菌感染的治疗目前缺乏随机对照的实验评估各种治疗方案。单独的病例以及小样本的研究报道大部分的成功的案例使用两性霉素B加或不加氟胞嘧啶治疗。专家组主张使用脂质体两性霉素B治疗（考虑到其降低了肾毒性的风险）。脂质体两性霉素B在脑组织中浓度在一项对念珠菌性脑膜脑炎兔子的实验中显示相对ABLC和两性霉素B要高。目前也有一些临床研究使用这个治疗方案治疗念珠菌脑膜脑炎新生儿。联合使用两性霉素B和氟胞嘧啶是推荐的，因为这两种药物在体外具有协同作用，而在体内应用时发现氟胞嘧啶的脑