3D打印技术在医学和肝胆外科中的应用

肝胆外科杂志2016年2月第24卷第1期Journal ofHepatobiliary Surgery，Vol，24，No．1，Feb．2016 67

杨华瑜，廖文俊，桑新亭，毛一雷

【资金项目】本研究由863计划(2015AA020303)支持

【作者单位】北京协和医院肝脏外科，北京100730北京协和医院肝脏外科毛一雷

【通讯作者】毛一雷。

【关键词】3D打印技术；医学模型；组织修复；3D打印肝脏；人工器官

【中图分类号】R 575 【文献标识码】C 【文章编号】1006-4761(2016)01-0066-03

近年来，3D打印成为全球瞩目的一项新兴技术。目前

已经广泛应用于制造业，航天工业等领域，随着3D打印材

料和控制技术的发展，研究人员不再满足这种先进技术只局

限在原型制造和模具生产等方面，开始向更广阔的领域拓

展，现正逐渐用于一些产品的直接制造。特别是其在医学领

域的实践应用和发展前景引起了全球的广泛关注。本文将

对3D打印技术在肝胆外科领域中的应用及前景进行综述。

1 3D打印技术的概念和原理

3D打印(3D printing)也称为“增材制造(Additive Manu．

facturing)”，它是一种新兴的快速成型技术。与传统的减材

制造工艺不同，3D打印是以数据设计文件为基础，将材料逐

层沉积或黏合以构造成三维物体的技术。3D打印技术的内

容涵盖了产品生命周期前端的“快速原型”(Rapid Prototy．

ping)到全生产周期的“快速制造”(Rapid Manufacturing)，以

及其他所有相关的打印工艺、技术、设备类别和应用⋯。常

用的3D打印技术包括光固化立体印刷(SLA)，熔融沉积制

造(FDM)和选择性激光烧结(SLS)。

3D打印被誉为“第三次工业革命”的代表性技术，而3D

生物打印是3D打印技术最前沿和最富生命力的研究领域。

3D生物打印可定义为以特制生物打印机为主要手段，以加

工活性材料包括细胞、生长因子、生物材料等为主要内容，以

重建人体组织和器官为主要目标的跨学科和领域的新型再

生医学工程技术。3D打印技术相比于其它组织工程支架快

速成型技术具有不可比拟的优点：①构建复杂组织或器官的

精度高，能真正实现细胞层面的组装和构建。作为构成人体

的基本单元，细胞尺寸在几微米到几十微米的范围内，调控

细胞分布的分辨率需在101xm以下，而采用传统组织工程技

术难以实现如此小的分辨率。②可实现细胞与材料有机组

合。3D打印能将组织器官中的不同细胞和组分进行一体化

成型。③可以根据缺损组织或器官的实际情况进行即时、快

速、可控的计算机三维模型再现，并通过临床影像采集数据

进行三维重建。再使用3D打印机制造出完全符合患者需

要的产品。④个性化制造复杂组织器官，成本可控。就传统

制造而言，产品结构越复杂，成本越高，生产数量越少，制造

成本越高。而在3D打印中不存在这种问题，完全个性化的

制造可以按需生产，打印复杂结构不增加额外成本。

2 3D打印技术在医学中的应用

随着3D打印技术的发展和成熟，这一新兴的科技成果

开始进入医学领域，在医学模型制造、医疗器材制造、组织功

能产品制造、活组织和器官制造等领域得到了广泛应用。

2．1 3D打印技术制造医学模型

医学模型在基础医学和临床医学教学中有着十分重要

的作用，以往制造医学模型耗时长，工艺复杂，易损坏，成本

高昂。采用3D打印技术，可以将医学影像数据迅速形成实

体结构，借助这些模型，能将器官或组织内部构造的细节逼

真地显示出来，将使医学知识变得更为直观明了。复杂的外

科手术，通常需要进行详尽的术前评估和演练，用以确保手

术的成功。通过获取CT或MRI等医学影像数据，通过3D

打印的计算机软件系统进行三维重建，或借助3D打印机打

印出该患者的手术部位复制模型，在此基础上医生根据患者

的实际情况进行术前手术方案设计、操作演练、术后治疗方

案制订以及预后评估等，这种技术已在整型外科心】、口腔颌

面外科口1、器官移植H o等领域中得到了很好的应用。

2．2 3D打印技术制造医疗器材

假体的缺乏是一个全球性的问题，部分原因是高额的制

造成本与繁琐的制造过程。3D打印技术正快速应用于假体

制造领域，除了使用具有成本效益的材料外，这种技术可以

快速成型，显著降低了制作时间和成本，这为假体的发展提

供了一个有效的解决方案。如果康复医学界广泛应用这项

新技术，就可以在全球范围内帮助缓解假体的需求缺I=1[5]。

2．3 3D打印技术制造组织功能修复产品

利用3D打印技术制作的医疗植入物能够更好地融人

人体，改善对患者的治疗效果。Ciocca等人通过激光烧结金

属钛粉末制作多孔结构的个性化骨板，进行下颌骨缺损的腓

骨瓣游离移植术，该方法的优点在于避免术中反复修改调整

钛板，减少了手术后钛板的松动、断裂，最大程度地恢复了下

颌骨外形，同时减少了手术时间及术后并发症№]。

颜永年等采用清华大学自主研发的常温多头喷射成型

技术，以纳米晶羟基磷灰石／胶原复合材料、复合骨生长因子

BMP作为成型原料，制造出非均质、多孔结构的细胞载体框

架结构。植人人体后，在体液和BMP的共同作用下，依靠细

胞载体框架结构，诱导新骨生成，并参与代谢，原有框架在新

骨生长后，逐步降解H。。

国内3D打印医疗临床应用多集中于此，已有新闻报道

的包括用于足踝手术，先心病治疗，肩胛骨置换，修复颌骨缺

损，口腔科，髋关节脱位全髋关节置换术，脊椎植入，颅骨重

建等等。该技术已经为人类医学发展提供了强大的助力。

2．4 3D生物打印活体组织

从2000年左右开始至今，已有超过30种不同的人体或

者动物成熟分化细胞实现成功打印，这些细胞的来源较为广

泛，涉及包括神经、肝脏、皮肤、心肌肉、骨、肾脏、胰腺、视网

膜等主要的组织和器官。2007年美国Wake Forest再生医

学中心首次实现干细胞打印，用生物3D喷墨打印机打印人

体羊水干细胞和生物胶，并成功分化诱导生成功能性的骨组

织。打印骨组织具有突出骨密度和强度，大大高于对照动物

的骨组织，与所打印人源干细胞有关哺1。近年来，血管打

印‘91，皮肤打印‘10]，脊柱软骨打印‘11]，和肝组织打印‘121均

有所突破，让整个医疗界兴奋不已。

3 3D打印技术在肝胆外科领域中的应用

随着3D打印技术的发展，在肝胆外科领域也有着越来

越多的应用。目前已有文献或新闻报道的应用主要分为两

类，一种是传统3D打印技术采用树脂类物质制造肝脏结构

模型，用于教学或手术方案制定；另外一种则是3D生物打

印技术采用肝细胞打印具备肝脏功能的肝组织，用于肝脏疾

病研究和药物研究。

3．1 3D打印肝脏模型

肝切除手术是目前唯一能够治愈肝脏恶性肿瘤的治疗

方法，手术过程中对于肝脏中血管、胆管和肿瘤的精确定位

是十分重要的。常规方式是医生在术前通过CT或MRI来

判断肿瘤的位置，与重要血管的空间关系，在想象中拟定手

术入路及具体方案。但是对于一些复杂病例，单纯的2D图

像不能在整个手术期间提供最真实的视觉，部分重要血管的

空间位置不够明确，在手术实施中需要承担一定风险。而

3D打印技术在准确定位病灶与重要脉管结构的关系上发挥

了重要作用，不但可以快速制造出与术中大小位置完全一致

的透明化3D模型，也使外科医生跳出“凭空想象”的窘境，

在术前即可从多维度真实预见术中情形，明确重要管道的走

行，制定手术路径和程序并预演手术。在3D打印技术的辅

助下，外科医生可借助肝脏及解剖机构的3D图形，精确定

位病灶并确定手术路径，实现完整切除病灶和避免重要解剖

结构损伤的多目标优化。

Igami等人¨纠采用肝脏3D打印辅助肝脏切除术，对术

中超声未能发现的肝脏微小直肠多发转移瘤进行了精准肝

脏切除术，并获得了阴性切缘。文章中指出，不同医生对于

2D显示器中的肝脏三维结构重建图像中血管与肿瘤的空间

关系有不同的理解，但是对于3D打印出的肝脏结构模型中

空间关系的认识是完全一致的。在手术操作过程中，术中B

超未能发现部分转移的微小肿瘤，但该作者使用3D肝脏结

构模型进行肝脏预切除线划定，并反复研究脉管空间关系，

最终成功进行了肝脏肿瘤的根治性切除术。Souzaki报道了

一名患有PRETEXT IV期肝母细胞瘤的3岁女童，在接受新

辅助化疗后肿瘤有所减小，但是依然位于肝门部位，难以切

除。后采用3D打印技术制作术前肝脏模型，通过对模型的

反复研究，成功接受肝左叶切除术¨“。另有多篇文献对3D

打印技术辅助肝切除手术进行了报道¨￡”o，作者们一致认

为术前3D打印物理模型有助于与患者沟通，帮助患者理解

其肝脏肿瘤疾病；也有助于年青医师学习掌握肝脏肿瘤疾

病，并可能缩短他们的成长学习曲线，也有助于肝脏肿瘤切

除手术，并可能改善预后。

国内清华长庚医院肝胆外科也开展了基于3D打印技

术指导下的精准肝切除手术，已有数十名患者受益。在3D

打印技术辅助下，术前即可从多维度预见术中解剖，制定手

术路径和程序并预演手术，精确定位病灶并确定正确手术路

径，实现完整切除病灶和避免重要解剖结构损伤的多目标优

化。这种方式可以明确减少术中出血，减少术后并发症的发

生，缩短手术时间。

3D打印肝脏模型除了在肝切除手术中得以应用外，在

肝移植过程中也发挥了重要作用。Zein等人H1对肝脏移植

术的3个供体肝脏和3个受体肝脏进行半透明3D打印，并

用于术前规划、术中指导实时手术。作者认为将计算机3D

图像模型转化为3D物理模型还原了肝脏实际空间深度感，

真实反应了肝脏脉管精确空间位置关系，可减少手术潜在的

并发症，而改善预后。同时可为肝脏手术关键步骤提供非常

直观的导航，帮助特定区域(难以解剖定位)的定位。另外，

在肝脏游离和肝门解剖过程中，同步调整3D打印模型同患

者肝脏的解剖位置，可对关键解剖部位进行快速识别和定

位。3D打印模型提供这些空间构型的信息可减少手术时问

和肝移植手术中的冷缺血时间。

孔祥雪等人Ⅲ1利用3D打印技术结合传统肝脏铸型标

本制作技术，将设计好的模型通过快速成型机进行模型的三

维打印，并进行组装形成管道铸模模具。将融化的透明果冻

蜡注入铸模模具内，待蜡凝固后，除去肝实质壳模具，获得新

型肝脏管道模型。该研究成功地制作了内部管道与肝实质

外形兼备的新型肝脏管道模型。模型清晰地显示肝内管道

的分布情况，位置关系，分支关系，管道直径等，快速成型管

道的最小直径约为1．2 mm。由透明果冻蜡制作的肝实质外

形良好，清晰透明，质地与肝实质相近。3D打印技术制造的

新型肝脏管道模型表现力丰富，容易保存。它拓展了铸型标

本在医学教育，科研，临床上的应用。

3．2 3D生物打印肝组织

器官短缺已经成为一个全球性的难题。长久以来，医疗

行业投入了大量的资源进行研究以期解决移植器官不足的

难题。3D生物打印技术的发展为活体组织打印及器官打印

带来了希望和曙光。

Ott等人¨副研究发现，经脱细胞处理的器官可以作为支

架。在保留鼠心脏原有的原生血管网络的前提下，对其成功

地进行了脱细胞处理，这样处理过的心脏植入新的心肌细胞

和鼠的动脉内皮细胞进行培养处理。经过培养新的心脏的

心肌细胞产生了收缩，并且心脏开始了搏动。同样，脱细胞

支架也被用于研究开发可移植的肝脏和肺脏，并使用尚未成

熟的肝细胞和肺泡上皮细胞在支架上种植，获得了相应的器

官¨9‘20]。由此设想，通过3D技术打印生物支架，并在支架

上种植细胞，可能会实现体外培养发育形成器官。

有媒体报道，美国一家公司利用装有细胞的3D打印机

打印出迷你肝脏，深0．5毫米，宽4毫米，拥有一些与真实肝

脏一样的功能，包括产生白蛋白和细胞色素P450。3D迷你

多细胞肝脏可以存活5天或者更长时间，该模型可用于药物

代谢研究旧“。但是该项工作没有文献报道，也没有具体数

据的展示，所以究竟结果如何不得而知。目前看，国际上尚

没有一篇有关成功3D打印的有功能的人体肝脏的报道，各

方面的努力正在进行中。

目前，国内3D生物打印技术研究也进行的如火如荼，

在国家863计划支持下，多家单位联合进行3D生物打印的

研究。清华大学机械系和北京协和医院肝脏外科联合攻关，

在已有的打印小鼠肝脏组织基础上，利用细胞直接受控三维

组装技术将人肝细胞打印成长宽各l cm，厚0．5 cm的肝脏

组织结构。该结构体可以长期培养，存活超28天，随时间延

长，保持了一定的ALB分泌量和CYP酶活性，并已分化出明

显的胆管树结构。这些特性已远超目前现有的体外2D培

养的原代肝细胞2～3天的肝功能活性。在药物刺激下，结

构体中细胞色素P450的酶活性、蛋白表达量和mRNA表达

量均明显增高，谷胱甘肽S转移酶(GST)和芳香烃受体

(AhR)的表达量也相应增高，说明该模型完全模拟了人肝脏

在体内的解毒功能，可以用于药物代谢和肝脏疾病机制研

究。此项研究结果正在发表过程中，已迈出了3D打印活体

肝脏器官的第一步。

3D打印技术在肝胆外科领域中的应用有着广泛且光明

的前景，但是目前还伴随有打印效率较低，费用偏高的问题。

随着技术的不断发展，这些问题得以解决，在临床中的应用

会更深入。3D生物打印活体肝组织也会在肝脏研究中逐渐

发挥更大的作用，为医学的发展提供强大的助力。

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(本文编辑耿小平)

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