2015年中国肺癌热点概述-肿瘤瞭望

在西方国家，肺癌的发病率和死亡率虽然仍位居第一位，但整体发患者数明显下降，而我国恰恰相反，不但没有下降，而且继续上升。根据卫计委癌症登记中心资料，我国肺癌发生率约为57/10万，死亡率约为48/万，即每年新增肺癌患者60多万，超过50万人死于肺癌，形势非常严峻。考虑到我国吸烟人群占世界1/3（总人口占1/5），社会经济快速发展导致的环境污染特别是大气污染严重以及老龄化问题，未来10至20年，这个数字还将增加。秦皇岛市第一医院胸外科梁华刚

　　肺癌的新分期修订方案

　　此次改版内容更多的是与肿瘤大小相关，重新定义了某些T的指标，确认了目前N的定义标准和一些关于转移结节数量，并将转移组分为了3组，增加了分期，可以更好地估计患者的预后。T分期调整主要涉及肿瘤大小、累及主支气管、肺不张/肺炎、累及横膜以及纵隔胸膜。其中，肿瘤大小是T分期最突出影响因素。但本次分期的数据并非专门作为研究TNM分期而设计，缺乏详细信息，且没有注册肺腺癌患者的EGFR突变状态信息，而分子分型对目前的肺癌诊疗非常重要。

　　肺癌的早期诊断：肺磨玻璃结节的CT表现与临床策略

　　GGO临床病理诊断研究的报告显示，GGN（磨玻璃结节：以磨玻璃影（GGO）为特点的结节）的CT表现与组织病理诊断有良好的相关性，GGN>5 mm是恶性病变的独立影响因素。研究发现，GGN较实性结节生长缓慢，但恶性概率更高；一般为非转移性病灶，但需要长期随访（主要依靠HRCT），至少3～5年，一旦直径增加或出现新的实性病灶，即应积极手术切除。

　　早期肺癌的治疗选择：外科手术还是SABR？

　　在早期肺癌治疗中，对于外科手术和SABR的选择一直存在争论。一项临床小样本的随机对照研究。该研究选择临床分期为cT1-2a（＜4 cm）N0M0，组织学或影像学/PET诊断为NSCLC的患者，随机分组，对其3年OS，RFS和主要严重毒副作用进行研究。结果显示：无论是OS还是RFS，SABR都优于外科手术，分别为95% VS 79%和86% VS 80%，说明SABR是可手术Ⅰ期NSCLC的一种治疗选择。但本研究存在一些如样本量较小及随访时间短的问题，更准确的结论需要进行更多的随机对照研究进行比较。而且SABR治疗早期肺癌还有许多顾虑，如临床早期肺癌即便是cT1N0M0也有相当比例的患者存在肺门甚至纵隔淋巴结转移，SABR仅照射肿瘤局部，使部分存在淋巴结转移到患者失去治愈的机会。因此，目前对于早期可手术的NSCLC患者，目前达成的共识为：外科切除仍是第一选择。

　　晚期NSCLC：精准治疗面临挑战

　　虽然NSCLC的早期诊断比例不断增加，晚期NSCLC仍是肺癌治疗中的重点。立体定向放疗提高了肿瘤的局部控制率，外科手术的进步使得Ⅲa/b期NSCLC患者5年存活率达30.1%，已接近于同步放化疗的效果，然而药物治疗仍是大部分NSCLC患者主要选择。目前晚期肺癌的治疗策略主要分为针对肿瘤细胞和肿瘤微环境两方面，前者包括个体化的化疗和分子靶向治疗，后者包括抗血管生成治疗和免疫治疗。研究发现，基于ERCC1和RRM1表达的个体化化疗选择并不可靠；而基于驱动基因的分子靶向治疗虽然疗效显著，但获益人群较少，且靶向耐药不可避免。根据新生血管生成或者血管正常化理论，抗血管治疗应当对大部分NSCLC有效，但临床试验结果却显示，抗血管与化疗联合治疗只有不到70%的患者获益。针对免疫checkpoint的临床试验（Checkmate017）在肺鳞癌中显示出明显优于化疗的有效率，但仍偏低，只有20%左右，而且预测疗效的分子标志物PD-L1作用并没有定论。随着NGS技术的普及，我们获得的肺癌相关数据急剧增加，但针对这些数据的解读面临着很多的挑战，而将这些信息用于指导临床实践则有很漫长的路要走。

　　肺鳞癌的靶向治疗：nivolumab带来了惊喜

　　肺鳞癌是靶向治疗的难点。目前针对驱动相关基因的靶向治疗临床试验在肺鳞癌中大多效果不明显，通过对肺鳞癌基因表达突变图谱分析发现，鳞癌的基因改变谱非常复杂，常常存在多个基因（如SOX2，PIK3CA，TP53等）的拷贝增加或突变，使得单一的靶向治疗无效。过去认为，鳞癌不适合应用抗血管生成抑制剂，但新的数据显示鳞癌患者应用抗血管生成抑制剂并无风险增加，而且缓解率提高，PFS延长，OS也有改善趋势，说明并不是所有鳞癌患者都不能应用抗血管生成抑制剂。大型IV期临床试验的数据显示，重组人血管内皮抑素联合化疗，PFS、TTP和OS，腺癌和鳞癌没有明显差距。针对免疫检查点PD-1的单克隆抗体nivolumab在肺鳞癌中显示了优于多西他赛的疗效，OS显著改善，周彩存教授认为肺鳞癌的靶向治疗需要有更多的治疗靶点，而抗免疫检查点药物nivolumab提供了新的希望。

　　抗血管靶向治疗的问题与思考

对于目前肺癌的血管靶向治疗，韩宝惠教授认为，两个大样本的术后辅助治疗+抗血管靶向治疗的研究（E1505和CN115）均显示辅助化疗联合抗血管靶向治疗并未显著延长总生存期与无病生存期。术后化疗+抗血管靶向并不能预防复发及转移，但可能对部分患者有效。促血管生长因子是肿瘤生长的关键因素但远非驱动基因，血管靶向TKI（多靶点）治疗一线大多失败。循证医学证据显示血管靶向单药为主治疗NSCLC无法达到与驱动基因抑制剂相同的疗效。因此，抗血管靶向治疗的作用不是“雪中送炭”而是“锦上添花”。通过对 272例晚期NSCLC一线化疗联合重组人血管内皮抑素长周期（维持治疗）疗效数据分析显示：剔除4周期前因进展而未继续使用重组人血管内皮抑素联合化疗的病例，＜4周期 VS ＞4周期 OS比较（n=200），前者中位OS为 14个月，后者中位OS为22.5个月。说明血管靶向治疗不但要组合还有维持！对于联合治疗中化疗方案的选择，TC，PC等区别不大。 因此，对于肺癌血管靶向治疗，筛选获益人群精准治疗是关键！

　　小细胞肺癌：免疫治疗初现曙光

　　SCLC占肺癌的15～20%，病程短，预后差，易产生多药耐药，而且针对小细胞肺癌的研究相对不足，自90年代确立放化疗结合的综合治疗模式后， SCLC治疗进展缓慢。多年来，针对小细胞肺癌的靶向治疗临床试验大多以告终，其中包括贝伐珠单抗，索拉非尼等抗血管和多靶点药物。究其原因，小细胞肺癌的高异质性和其信号传导通路的复杂性是重要因素。虽然如此，靶向药物Roniciclib（细胞周期阻滞剂）以及Veliparib（PARP抑制剂）联合化疗治疗SCLC的临床试验还在进行，小细胞肺癌的靶向治疗之路仍将继续探索。

　　继2013年CA184-041临床试验Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂显示小细胞肺癌在免疫治疗中获益后，KEYNOTE-028临床研究发现， Pembrolizumab（抗PD-1高亲和度抗体）在可评价的20例PD-L1阳性的患者中具有很好的抗肿瘤活性，客观有效率为35%，疾病控制率为33.3%，而且有效患者缓解持久。另一项免疫治疗临床研究（CheckMate032）发现，联合应用nivolumab和ipilimumab可有效治疗二线治疗失败后的非小细胞肺癌患者，客观有效率为32.6%。这些临床试验极大地鼓舞了小细胞肺癌的研究，同时也为小细胞肺癌的治疗提供了新的方向。

　　真实世界数据与真实世界证据

　　对于中国肺癌的临床研究，吴一龙教授认为我们已经具备了国际化视野，实现了从旁观者向实践者的初步转变，而巨量的患者资源是我们成功的基础，一批中青年学者已经崭露头角，但有影响力的研究仍然偏少。吴一龙教授还特别提出了从真实世界数据（用于支持决策的来自非随机对照试验的数据）到真实世界证据（为得出结论或判断提供依据的经组织处理过的数据）的转化问题，归纳了ICAN带给我们的启示：①临床研究的结果是来源于高选择的人群，在非选择的临床实践中不一定得出同样的结论，不能盲目扩大临床试验结论的适应人群；②当临床试验中的获益非常小的时候，在临床实践中应用要更加慎重。吴一龙教授还强调：中国仍缺乏真实世界研究的环境，RCT仍然是目前最重要的获得证据的方法。

　　肺癌的临床试验：中国的贡献

　　本届大会收到会议投稿210余篇，评选出31篇优秀论文进行了大会发言交流，内容涉及到肺癌基础研究、外科、化疗、靶向治疗、放疗、辅助与新辅助等领域，并由肺癌领域的著名专家进行了精彩点评。

　　化疗

　　河北医科大学第四医院发表了一项培美曲塞联合顺铂一线化疗后培美曲塞维持治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞腺癌的研究，该研究不仅分析了培美曲塞维持治疗在EGFR突变阳性的晚期非小细胞腺癌患者中的疗效，而且分析了不同突变位点（19缺失、21点突变）对预后的影响及不同因素对化疗疗效的影响。该研究入组24例患者，疾病ORR（总缓解率）为16.7%、DCR（疾病控制率）为100%，无进展生存期6.0个月。而不同突变类型亚组分析显示，21外显子突变晚期肺腺癌患者，PFS优于19外显子缺失的患者（8.0月vs.4.6月，P=0.016）。另外，吸烟情况、年龄、性别等因素对培美曲塞的维持治疗疗效无影响。

　　中山大学附属肿瘤医院报告了一项评价持续静脉滴注恩度（重组人血小板抑制素）联合培美曲塞+卡铂治疗在晚期NSCLC患者中耐受性、安全性及疗效的I期临床研究的结果，该研究初期入组了19例患者，分7.5 mg、15 mg、30 mg三个实验组进行初步摸索，并做了持续静脉滴注恩度在人体中的药代动力学结果。Ib期试验扩增了20例新病例，比较7.5 mg/m2/d和15 mg/m2/d剂量组的疗效，结果显示，两个剂量组持续静脉泵注联合化疗都是可行有效的，有望进一步提高肿瘤缓解率，而15 mg/m2/d剂量组可能会获得更好的疗效。研究者期待进一步的随访结果。

　　免疫治疗

　　在17号下午的免疫治疗优秀论文交流会上，中南大学湘雅医院的胡成平教授对来自上海胸科医院、吉林省肿瘤医院以及福建医科大学的研究做了精彩评述。

　　胡教授认为，肿瘤细胞免疫治疗的内容主要有三方面：肿瘤免疫靶点、肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗。目前正在进行研究的免疫靶点有CTLA4（细胞毒T细胞抗原4）和PD-1（程序性细胞死亡因子）。其中，PD-1是2015年ASCO和WCLC（世界肺癌大会）上当之无愧的大热门，它具有负向调节T细胞功能的作用，初步临床数据显示其在多种癌种中都具有相当可观的潜在疗效。上海市胸科医院的数据显示，356例中国非小细胞肺癌患者样本的肿瘤细胞上，PDL-1在鳞癌中表达率47.9%，腺癌34%；肿瘤浸润的免疫细胞中，PDL-1表达率为53.5% vs.21.7%。作为一个可能的肿瘤筛选生物标志物，PDL-1在中国非小细胞肺癌患者中表达的研究为个体化治疗和免疫治疗联合化疗提供了一定的数据支持。

　　吉林省肿瘤医院肿瘤医院研究了自体肿瘤疫苗对肺癌患者术后免疫功能的影响和意义，通过使用肺癌细胞热休克蛋白70共培养刺激肺癌患者外周血的树突状淋巴细胞制作肿瘤疫苗回输患者体内后发现，CD3、CD4、NK细胞的数量增多，且NK细胞以及CTL的活性增强。此外，胡教授还介绍了国外一项肿瘤抗原诱导的树突细胞疫苗治疗晚期NSCLC的II期临床研究结果，22例患者接受异源黑色素瘤溶解产物诱导的自体DC疫苗，治疗次数与患者的OS呈等比增长，35次疫苗注射后，OS为1783天。 因此，我们有理由相信自体DC肿瘤疫苗可以帮助术后肺癌患者恢复免疫功能，提高机体的抗肿瘤活性。

　　靶向治疗

　　EGFR-TKI是EGFR突变敏感者的标准一线治疗，然而它在晚期肺鳞癌中的疗效并不如肺腺癌那么确切。四川大学华西医院报告了一项关于EGFR突变敏感的晚期肺鳞癌患者接受EGFR-TKI治疗的疗效的多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析研究结果。共有63例接受EGFR-TKI治疗的晚期肺鳞癌患者纳入了生存分析，结果显示，EGFR突变敏感的肺鳞癌患者使用EGFR-TKI的ORR、DCR、PFS及OS分别为43.7%、72.8%、5.6个月和21.7个月，与历史数据对照，疗效优于化疗，但不及肺腺癌患者。该研究说明EGFR突变敏感的肺鳞癌患者仍可从EGFR-TKI中获益，这类患者的治疗及预后值得进一步分析。

　　EGFR突变型NSCLC患者可以从EGFR-TKI中获益中，这一点毋庸置疑，但是对于无法获得组织标本的患者，EGFR突变基因的检测成了新的“拦路虎”。研究者们一直试图寻找新的标志代替组织标本进行EGFR突变基因的检测，如血液标本、细胞标本和胸水标本等。中南大学湘雅医院做了一项比较有趣的研究，试图通过比较肺腺癌患者组织标本、胸水细胞标本和胸水游离DNA标本寻找替代组织标本进行EGFR突变基因检测的可能性。该研究收集46例湘雅医院合并恶性胸水的肺腺癌患者通过液相芯片法配对肿瘤组织标本、胸水细胞标本和胸水游离DNA标本。研究发现，胸水游离DNA、胸水癌细胞与肿瘤组织EGFR突变状态一致性较好(胸水游离DNA vs.肿瘤组织以及胸水细胞vs.肿瘤组织真阳性率分别为90.5%和95.5%)，当患者的组织获取困难时，可以考虑使用胸水标本替代进行EGFR基因突变的检测。