艾滋病合并结核病防治指南（2016美国最新版）介绍

一、预防

成人和青少年多数为潜伏TB感染（LTBI）的复燃。LTBI被定义为结核菌素皮肤试验（TST）阳性，但缺乏临床或X线影像学活动性依据。由于TST需要2人以上观察结果，且结果易于受到卡介苗接种及机体免疫力的影响，干扰素γ释放试验（IGRAs）逐渐被重视，其特异性为为92%–97%，远高于TST (56%–95%)，但其敏感性也会受到机体免疫力的影响。HIV感染合并LTBI未cART者年LTBI复燃率为3-16%，而正常人终生复燃率小于5%。此外，HIV感染者治疗LTBI可减少结核病62%，减低死亡率26%。因此，及时发现和早期治疗LTBI对于结核病的预防非常重要。指南建议对HIV感染者cART前常规行LTBI筛查（TST或IGRAs），对高危暴露者每年例行筛查。由于高费用与操作不便，指南不推荐联合TST和IGRA筛查LTBI。首都医科大学附属北京佑安医院感染中心张玉林

对于无TB依据的TST或IGRAs阳性HIV感染者（AI），或者TST或IGRAs阴性但密切接触TB的HIV感染者推荐预防用药（AII），其它情况不推荐预防用药（AI）。预防用药首选方案为为9个月异烟肼300mg/天+维生素B6 25mg/天（降低外周神经毒性）（AII）或异烟肼900mg每周2次（直接监督治疗DOT）+维生素B6 25mg/天（BII）。替选方案：4个月疗程的利福平600mg/天或根据cART调整剂量的利福布汀（BII），或专家根据耐药检测结果制定的方案（AII）。至少需要每月评估1次 抗LTBI疗效和药物毒副反应。

HIV感染者是否患结核病与CD4水平无关，不过CD4越低结核病发生率越高。虽然cART的HIV感染者结核病发生率远高于常人，但cART能迅速减低这类患者结核病的发生率不容忽视。因此，指南建议有效cART和抗LTBI对于预防TB同样重要（AII）。

二、临床表现

HIV相关TB症状与宿主免疫力有关，CD4>350/mm3患者症状与常人无异，主要表现为咳痰、发热、盗汗、消瘦和乏力等；免疫低下者肺外TB多见，且免疫缺陷越严重肺外结核可能性越大，如淋巴结炎、胸膜炎、脑膜炎、心包炎等，可伴或不伴肺结核。这些患者多数CD4＜200/mm3，可出现高热、快速进展和脓毒血症等严重全身症状。免疫低下肺TB影像表现特殊：中下页、间质和粟粒常见，空洞少见， 胸内淋巴结病变多见，且纵膈淋巴结肿大多于肺门。部分痰培养阳性肺TB可临床症状不明显，甚至胸部X线影像正常。组织病理改变也与宿主免疫力相关，免疫低下者很难见到特征性的TB肉芽肿。cART可使TB症状明显或加重。

三、诊断

    1.临床及影像诊断

始发部位的临床症状和影像表现是TB诊断的重要依据。由于肺部是TB最常见部位，因此无呼吸症状者也需行肺部X线检查。但是单纯肺部X线检查不能除外假阴性结果，因此抗酸杆菌（AFB) 痰涂片染色和痰TB培养的病原学检查非常重要。

2. 病原学诊断

HIV感染者是否患TB以及是否痰阳与机体免疫力无关，AFB及TB培养阴性很常见，尤其见于非空洞和严重免疫缺陷者。推荐连续三次AFB涂片或痰培养。TB感染的胸水、心包积液、脑脊液（CSF）和尿液均可行TB病原学检查。肉汤培养技术可大大提高TB培养阳性率，此外穿刺组织病理联合AFB涂片和培养可提高阳性率。由于TB培养周期较长，核酸扩增（Nucleic-acid amplification, NAA）可快速检测TB，对于严重免疫缺陷存在TB迅速进展风险的患者具有重要价值。NAA主要用于鉴别AFB涂阳标本是否为非结核分支杆菌感染（决定是否早期呼吸道隔离），以及提高AFB涂阴标本的阳性率（涂阴但培阳标本的NAA阳性率为50-80%）。NAA一般只用于痰标本检测。

3.免疫学诊断

免疫学筛查TST和IGRAs阳性能够做出TB感染诊断，但不能确定为现症感染。对于某些很难获得阳性培养结果的病例，基于TST和IGRAs阳性判定的既往感染对于活动性结核的诊断能够提供支持，但TST和IGRAs阴性不能除外TB。

    4.耐药诊断

结核菌药敏试验对于临床用药有非常重要的指导价值，特别是多药耐药结核菌（MDR TB）和广泛耐药结核菌（XDR TB）。MDR TB是指至少对异烟肼和利福平耐药的TB，XDR TB是指MDR TB加上一种氟喹诺酮以及卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素中的一种耐药。 对一线抗TB药建议常规开展药敏试验。下列情况要重复药敏试验：痰培养持续阳性，抗TB治疗4月以上痰TB培养仍然阳性，TB培养阴转1月以上再次阳转。 二线抗TB药不常规行药敏试验，且只限于对一线药耐药标本检测。由于结核菌生长缓慢，药敏时间较长（6周），基因型检测耐药位点具有报告时间短（24h以内），可直接检测痰标本等优点，被临床广泛运用。下列病人要考虑耐药检测：与TB耐药患者接触，居住在原发耐药高发区域，4个月TB治疗持续痰涂阳或培养阳性，既往抗TB治疗者（尤其非DOT或中断治疗者）。

四、治疗

    1.抗结核治疗

临床或影像学考虑TB诊断，采集标本后应及早经验性抗TB治疗（AIII）。HIV相关TB同非HIV感染者一样首选4联一线初治方案（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇）。高度怀疑利福平耐药（伴或不伴其它耐药）初治可加用一种氟喹诺酮和一种氨基糖苷或卷曲霉素（BIII）。耐药要咨询结核病专家。抗结核治疗分为强化期和持续期，一般强化期为2个月，持续期为4个月，特殊病例需延长疗程。敏感菌感染结核病标准治疗方案见表1。指南强调病例管理、家庭与社会帮助、艾滋病关爱与DOT（AII）在提高TB疗效方面的作用。

表1.敏感菌感染结核病标准治疗方案

抗结核方案

推荐指数

强化期用药（2月）

异烟肼+利福平或利福布汀+吡嗪酰胺+乙胺丁醇

AI

持续期用药

异烟肼+利福平或利福布汀每天或每周3次

AII

总疗程（取决于给药量，而不是总的有效时间）

BIII

肺结核，敏感菌感染（6月）

BII

肺结核，抗结核2月培养阳性（9月）

BII

中枢神经系统结核（9-12月）

BII

骨/关节结核（6-9月）

BII

其它部位结核（6月）

BII

2.糖皮质激素的应用

糖皮质激素不作为抗结核治疗的常规辅助用药，但是研究发现糖皮质激素可显著改善结核性心包炎和CNS结核患者预后（AI）。目前缺乏糖皮质激素剂量的对照研究，有研究报道CNS结核地塞米松用法：0.3–0.4mg/kg/天持续2–4周后, 每周减量0.1 mg/kg 至0.1 mg/kg；改4 mg/天，每周减量1 mg; 总疗程12 周。另一研究报道结核性心包炎泼尼松龙用法：60 g/天，每周减量10 mg，总疗程6周。

3.开始cART时机的把握

由于HIV和TB双重感染，cART要充分考虑到多药服用依从性减低、药物毒副作用、与抗TB药物相互作用以及免疫重建炎症综合征（IRIS）等因素。先抗TB后抗HIV的序贯治疗不再推荐。虽然同时开始抗HIV和抗TB存在风险，但研究发现及早联合抗TB和抗HIV治疗预后好。指南推荐所有HIV合并TB均应cART（AI），CD4<50/mm3者应于抗TB 2周内cART，其他病人抗TB 8-12周cART（AI）。已经cART的TB患者应立即抗TB治疗（AIII）。结核性脑膜炎患者开始cART时间的把握经验不足，尤其CD4低者更要慎重抉择。

4.  药物相互作用

利福霉素在抗TB治疗中具有核心地位。这里所说的药物相互作用主要是指利福霉素药物与部分抗病毒药物之间复杂的相互作用。其机制多源于利福霉素药物诱导某些基因表达，从而对抗病毒药代谢及转运的影响。目前国内使用的基于依非韦伦的一线cART方案可首选利福平抗TB（AII），依非韦伦推荐剂量600mg/天（BII）。在选择基于奈韦拉平的一线cART方案时，如果病人已经使用利福平抗TB 2周以上则取消奈韦拉平诱导量，并且检测病毒载量。基于蛋白酶抑制剂（PIs）的cART建议使用利福布汀（BIII），因为利福布汀对细胞色素P-450 3A4诱导作用明显弱于利福平，因此其提高提高PIs血浆浓度和肝毒性作用小，但PIs可显著提高利福布汀血药浓度，产生毒副作用。有关利福布汀与PIs合用时的使用剂量存在争论，指南推荐150mg/天，至少前2周是这个剂量（BIII）,并且需要监测血药浓度。利福喷汀每周1次给药可显著提高HIV感染病人耐药，故不用于HIV相关TB患者（AI）。其它抗病毒药物与抗TB药物之前相互作用经验不足。基于两类药物之间相互作用所做的抗TB药物剂量调整见表2。

表2. HIV感染者抗病毒同时一线抗结核药物及剂量调整

药物

每天给药剂量

每周3次给药剂量

异烟肼

5 mg/kg（通常300mg）

15 mg/kg（通常900mg）

利福平

不推荐用于抗HIV PIs、ETR、RPV或EVG/COBI/TDF/FTC

10 mg/kg（通常600mg）

10 mg/kg（通常600mg）

利福布汀

未用HIV PIs、EFV、RPV 或EVG/COBI/TDF/FTC

5 mg/kg（通常300mg）a

5 mg/kg（通常300mg）a

用PIs

150mg

300mg

用EFV

450-600mg

450-600mg

用EVG/COBI/TDF/FTC

150mgb

150mgb

吡嗪酰胺

体重40-55kg  

1000 mg (18.2–25.0 mg/kg)

1500 mg (27.3–37.5 mg/kg)

体重56-75kg

1500 mg (20.0–26.8 mg/kg)

2500 mg (33.3–44.6 mg/kg)

体重76-90kg

2000 mg (22.2–26.3 mg/kg)

3000 mg (33.3–39.5 mg/kg)

体重>90kg

2000 mgc

3000 mgc

乙胺丁醇

体重40-55kg  

800 mg (14.5–20.0 mg/kg)

1200 mg (21.8–30.0 mg/kg)

体重56-75kg

1200 mg (16.0–21.4 mg/kg)

2000 mg (26.7–35.7 mg/kg)

体重76-90kg

1600 mg (17.8–21.1 mg/kg)

2400 mg (26.7–31.6 mg/kg)

体重>90kg

1600 mgc

2400 mgc

PIs-蛋白酶抑制剂，ETR-非核苷类逆转录酶抑制剂依曲韦林，RPV-非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦润，EFV-非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦，EVG/COBI/TDF/FTC-整合酶抑制剂埃替拉韦/整合酶抑制剂增效剂可比司他/核苷类逆转录酶抑制剂富马酸替诺福韦酯/核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨（复方）；a因为有每周2次150mg剂量耐药的报道，需及时监测血药浓度；b尽量避免这两类药合用，使用时需监测药物浓度，及时调整剂量；c体重>90kg需监测治疗反应和血药浓度，及时调整剂量

     5.观察疗效和副反应

肺结核患者抗TB期间需要每月1次痰涂片和培养评估疗效。敏感TB一线抗TB方案一般2月内痰菌阴转，菌负荷高的结核（如空洞）痰菌阴转时间延长，4月不阴转要考虑治疗失败或TB耐药。

抗TB期间，药物副反应常见。多数副反应可以缓解，尽量不换一线药，尤其异烟肼和利福霉素。胃肠反应常见，需要监测谷草转氨酶（AST）和胆红素判断有无肝损害。典型胃肠症状不停药，改变服药时间或与食物同服多数可缓解症状。皮疹也很常见。轻度皮疹不停药，抗过敏对症治疗。严重皮疹需停药，症状改善后每间隔2-3天加用一种药物。首先试用利福霉素类，因为其对抗TB的重要性。药物引起血小板减少所导致的皮肤瘀点瘀斑需永久停利福霉素 。全身皮疹伴发热或粘膜受累需停用所有药物，咨询结核病专家调整抗TB方案。抗TB数周发热可源于药物热、重叠感染或IRIS。在除外重叠感染或TB恶化的情况下，可停药观察体温，然后逐个使用抗TB药。

     20%行一线抗TB治疗者可出现AST升高。药物肝损害源于异烟肼、利福类、吡嗪酰胺和ART。药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）定义为AST ≥3倍正常上限或基线值伴临床症状，或者AST ≥5倍正常上限（ULN）不伴临床症状。此外可出现胆红素和碱性磷酸酶升高（利福霉素常见）。无症状DILI多数可自行缓解 ，不停药，监测肝功能。下列情况需停肝损伤药 并评估病情：AST≥5ULN，AST>3ULN有症状，胆红素和/或碱性磷酸酶显著升高。任何新出现的肝酶或胆红素升高都需评估是否肝炎病毒感染、存在胆道疾病或其它肝毒性因素。因肝毒性停抗TB药，需根据所处抗TB阶段、临床病情、免疫缺陷程度等谨慎选择至少3种以上无肝毒性药物替代，直至查明原因，确定新的长程方案 。一旦AST<2 ULN 或接近基线水平即可重新开始治疗，先从利福霉素开始，1周后AST未升高加用异烟肼，再1周AST未升高加用吡嗪酰胺 。对异烟肼和利福霉素耐受而吡嗪酰胺不耐受病例可不用吡嗪酰胺，但根据情况需延长疗程。

       6.  结核相关免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）

TB-IRIS是HIV相关TB诊治早期常见并发症，一般认为源于重建免疫系统在病变部位形成的针对结核分支杆菌抗原的炎症反应，表现为局部或全身过度炎症。TB-IRIS分为反常TB-IRIS （paradoxical TB-IRIS）和显露TB-IRIS（unmasking TB-IRIS）。反常TB-IRIS发生率8-43%，死亡率3.2%，cART 1-4周发生，持续2-3月，个别持续数月至一年以上。危险因素包括CD4＜100个/mm3，播散性TB或肺外TB，cART过早（特别TB治疗2月内cART）。反常TB-IRIS诊断依据：cART不久原抗TB治疗改善的TB再次加重，cART抗病毒有效，除外其它因素引起的TB恶化。反常TB-IRIS大多自限，少数可危及生命的反常TB-IRIS包括大的结核性脑脓肿或结核性脑膜炎，大量心包积液所致新报填塞，呼吸衰竭，淋巴结肿大引起的气道梗阻，脾破裂。播散性TB肝脏TB-IRIS常见，可出现肝脏肿大及一些列消化道症状，有时很难DILI鉴别。有报道使用泼尼松1.5 mg/kg/天2周，继以0.75 mg/kg/天2周可显著改善TB-IRIS症状和患者住院天数，但不降低死亡率（CNS-TB除外）。一小样本研究报道4周泼尼松疗程不够，需要逐渐减量到数月（BIII），减量过程中要评估病人临床症状和炎症反应（如体温心率）（BIII）。也有报道用非甾体抗炎药（CIII）以及针对心包和胸腔积液反复针刺抽液缓解TB-IRIS症状。显露TB-IRIS为新出现的结核症状，往往于cART 第一周出现，主要为肺结核，且症状迅猛，类似细菌肺炎，表现为高热、呼吸窘迫、脓毒血症和X线肺实变，少数也可出现局部脓肿和淋巴结炎。虽然无临床研究支持，指南推荐标准抗TB联合糖皮质激素治疗（BIII）。

7. 治疗失败管理

抗TB治疗失败原因：未检测到的原发耐药、依从性差、用药不当、吸收不良或药物相互作用导致的剂量不够、耐药菌的重叠感染以及继发耐药等。疑似耐药病例需进行病史、体检和影像学评估，需要了解初始TB培养及耐药结果，抗TB方案和病人依从性等。获取一切标本重复培养和耐药检测，重点考虑直接行标本或阳性培养菌上快速耐药检测，区别继发耐药或原发耐药株重叠感染 ，继而咨询结核专家换二线方案（BIII）。标准一线方案对单纯异烟肼耐药TB有效，但累积证据表明对于HIV相关TB感染者有增加治疗失败风险。至少抗TB开始2月（强化期）需要选择一种氟喹诺酮替代异烟肼（BIII）。持续期可以利福平和乙胺丁醇双药治疗（CIII），总疗程9月（BII）。对于对于单纯利福平耐药或合并其它耐药比较复杂，一般根据药敏结果，咨询结核病专家选择疗效差且毒副反应较大的二三线，疗程需延长到12-24月。

    五、预防复发

HIV相关结核复发率比常人高。TB高发区域多为新的结核分支杆菌株感染，且迅速进展为结核病。相反，TB低发区域（如美国）即使HIV感染者也较少TB复发 。严格的干预措施可降低TB复发风险，如延长抗TB时间，增加给药频次，TB高发区规范治疗结束后延用异烟肼6-9月以及cART等。

    六、妊娠期结核

    1.预防

HIV感染者妊娠期若无TB阴性筛查记录或存在TB暴露高风险建议TB筛查（AIII）。妊娠TST阴性率不增加，不推荐对所有HIV感染者妊娠期常规TST检测。有关妊娠期IGRAs研究数据有限。妊娠期确诊LTBI且除外活动性TB建议预防治疗（BIII）。预防用药要考虑异烟肼毒性，建议加用维生素B6。cART可显著降低LTBI进展到活动性TB的发生率，并且减少母婴TB传播。

      2.诊断

妊娠活动性TB诊断与非妊娠相同，腹部防护的胸部X线检查使得胎儿X线暴露风险很小。TB可导致妊娠相关并发症和不良事件增加 ，如早产、新生儿低体重、宫内生长滞缓等。母婴传播也有报道。

      3. 治疗

妊娠抗TB方案与常人相同，但需要考虑下列因素（BIII）：虽然动物和人未见异烟肼致畸胎，但其肝毒性在妊娠和产后高于常人，建议妊娠和产后每月监测转氨酶（CIII）；利福平不致人类畸胎；吡嗪酰胺不致人类畸胎，虽然WHO和国际抗结核和肺病联合会（IUATLD）推荐常规使用，但因证据不足美国指南不建议使用，最终由专家决定是否使用，如果不用疗程延长到9月；大剂量乙胺丁醇致啮齿类和兔子畸胎，人类未见报道。成人可见视觉损伤，但未见妊娠期用药引起小儿出生后视力影响的报道；

大多数二线药妊娠期使用受限制。 MDR-TB咨询专家用药，不能因为妊娠拒绝抗TB治疗（AIII）。二线药使用药考虑以下因素：链霉素可致10%胎儿听力障碍，尽量避免使用（AIII）；卡那霉素致2%胎儿听力障碍，尽量避免使用（AIII）；阿米卡星和卷曲霉素理论上可致胎儿听力障碍，但未见报道，故在选择氨基糖苷治疗MDR-TB可适当考虑（CIII）；喹诺酮引起幼年动物关节病，故不推荐用于妊娠期和小于18岁人群（CIII）。但是研究未发现喹诺酮致胎儿出生缺陷及骨骼肌异常，因此氟喹诺酮可用于耐药TB且对喹诺酮敏感者(CIII)；对氨基水杨酸不致畸胎，有报道妊娠前3月存在胎儿肢体和听力异常高风险，其它研究未见缺陷，建议需要时慎重使用（CIII）；未见环丝氨酸用于妊娠动物和人的报道 。

（该文章详细内容作者正式发表在2016年第12期《中华传染病杂志》）

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