早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤最重要根治性治疗手段---放射治...

     结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是东亚和南美常见的恶性淋巴瘤，而欧美少见。不同原发部位结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤具有较大的异质性。它以鼻腔NK/T细胞淋巴瘤为原型，鼻型NK/T细胞淋巴瘤通常定义为鼻腔以外结外部位、但具有相同临床病理特征。在最近的WHO分类中，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤指来源于上呼吸道，而鼻腔外NK/T细胞淋巴瘤指上呼吸道外NK/T细胞淋巴瘤。鼻腔外鼻型NK/T细胞淋巴瘤最常见的原发结外部位为韦氏环、皮肤、胃肠道、睾丸、肾和软组织等，国内以韦氏环最常见。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，和EB病毒感染有关。临床特征为青年男性多见，病变常为局限性I-II期，初诊时较少有区域淋巴结或远处转移，对放疗敏感但化疗抗拒，失败部位主要为远处结外器官，晚期预后差等特点。放射治疗是早期鼻腔和韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

 

1．  治疗历史

     1994年欧美淋巴瘤（REAL）分类前，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤称之为中线坏死性肉芽肿、中线恶网、恶性肉芽肿等，这些名称均为临床诊断，而非正式的病理诊断。在临床上，它主要表现为局限性的粘膜下广泛病变，病变常常局限于上呼吸道，病史可以长达数年。如果不进行治疗，预后较差，部分病人表现为侵袭性病变，病程进展快。历史上，这些疾病的治疗原则主要为放射治疗，少部分病人加化疗，生存率达到50%以上。随着免疫学进展，免疫组化在淋巴瘤诊断中得到广泛应用，逐步认识到这些疾病属于原发结外的淋巴瘤。主要来源于NK细胞，少部分来源于细胞毒性T细胞。1994年REAL分类命名为血管中心性淋巴瘤，此后，WHO更名为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。从1994年开始，考虑到疾病是具有明确临床病理特征的一种侵袭性淋巴瘤，在大部分单位，治疗上逐渐从放疗为主转向化疗为主要治疗，病人接受单纯化疗或者长疗程化疗，放疗仅作为挽救治疗手段，或者只少部分病人接受放疗±化疗。然而，最近十年的大量证据显示，化疗为主要治疗的有效性和获益并未得到明确和证实。首先，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对阿霉素为基础化疗方案相对抗拒，目前缺乏有效的、标准的T细胞淋巴瘤化疗方案，化疗有效率低，放疗近期疗效远高于常规化疗。第二，从长期疗效来看，放疗为主的疗效显著优于单纯化疗或化疗为主的疗效，另外一些研究则显示，和单纯放疗比较，化疗加入放疗未进一步改善生存率。第三，如果以化疗为主，治疗失败仍以局部区域为主的话，部分病人仍然可以被放疗挽救治疗。结外NK/T细胞淋巴瘤疗效差和病情迅速进展的治疗相关因素主要为单纯化疗和小野低剂量照射。放疗为主要治疗手段时，应采用扩大野高剂量照射。以下从这方面专题阐述。

 

2．  放化疗的近期疗效

      表1和表2总结了化疗和放疗的近期疗效。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对以阿霉素为基础的标准化疗方案（CHOP）抗拒，表现为化疗后完全缓解（CR）率低，为5-50%，通常低于40%，更为重要的是，有40-51%的病人对常规化疗无效，表现为稳定或进展。这一特征和弥漫性大B细胞淋巴瘤显著不同，后者有60-80%的病人可以达到CR。而结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，CR率超过75%，放疗无效（S+PD）的病人低于17%。

      需要特别指出的是，中国医学科学院肿瘤医院的研究结果显示，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的化疗敏感性存在差异。虽然韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的化疗CR率同样较低（34%），但有较多的病人可以达到PR（55%），仅11%的病人表现为稳定或进展。因此，韦氏环NK/T细胞淋巴瘤对常规化疗相对敏感。化疗在韦氏环NK/T细胞淋巴瘤中起到相对重要的作用。

 

表1：化疗的近期疗效

 

 

例

 

分

 

例

近期疗效(%)

作者

时间

数

原发部位

期

化疗方案

数

CR

PR

SD

PD

Calvo P

1993

29

上呼吸道

I-IV

CHOP, MACOP-B

10

40

10

50 (S+PD)

Ribrag

2001

20

鼻腔+鼻咽

I-II

CHOP, CHOP-like

12

25

42

0

33

Kim GE

2001

143

上呼吸道

I-II

CHOP, BACOP

39

5

46

49 (S+PD)

Kim WS

2001

17

鼻腔+鼻咽

I-II

CHOP

15

40

20

40 (S+PD)

Cheung

2002

79

鼻腔+鼻咽

I-II

ProMACE-Cytabom

CHOP

61

49 (CR+PR)

51 (S+PD)

Kim BS

2003

59

上呼吸道

I-IV

CHOP, COPBLAM-V

59

35.6

10

24

30.5

Li CC

2004

77

上呼吸道

I-IV

CHOP

18

50

-

-

-

Kim K

2005

53

上呼吸道

I-II

CHOP, COPBLAM-V

16

38

19

0

44

Kim SJ

2006

43

上呼吸道

I-II

CEOP-B

43

44

23

33 (S+PD)

潘战和

2005

90

鼻型

I-IV

CHOP, EPOCH

34

41

26

15

18

何义富

2006

108

鼻腔NHL

I-II

CHOP, EPOCH

27

30

18

22

30

Li

2006

105

鼻腔

I-II

CHOP, BACOP

40

20

40

18

22

Bossard

2007

48

鼻腔

I-IV

CHOP,CVP, ACVBP, COPADM/CYVE

48

50

 

 

50

Guo

2008

63

鼻腔

I-IV

CHOP

59

49

10

20

20

吾甫尔.艾克木

2008

57

鼻腔

I

CHOP

22

23

41

36

 

杨勇

2009

177

上呼吸道

I-II

CHOP, EPOCH

158

30

30

21

18

Li, et al

2009

145

鼻腔

I-IV

CHOP, CHOP-like

52

17

37

21

25

 

 

95

韦氏环

I-IV

CHOP, CHOP-like

62

34

55

6

5

Ma X

2009

75

上呼吸道

I-II

CEOP, CEOP+Semustine

75

24

36

29

11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

何义富：鼻腔NHL，73%为鼻型NK/T细胞淋巴瘤，和潘战和的研究都来源于中山医肿瘤中心。

 

表2：放疗的近期疗效

 

 

 

 

 

放疗剂量

放疗

近期疗效(%)

局部失

作者

时间

例数

原发部位

分期

(中位值)

例数

CR

PR

SD

PD

败(%)

Calvo

1993

29

上呼吸道

I-IV

40-60

19

74

10

16 (S+PD)

 

Kim G*

2001

143

上呼吸道

I-II

50.4 Gy

104

69

15

15 (S+PD)

48

Kim G*

2000

92

上呼吸道

I-II

50.4 Gy

92

66

17

16 (S+PD)

50

Koom*

2004

102

上呼吸道

I-II

45 Gy

102

72

14

14 (S+PD)

47

Kim K

2005

53

上呼吸道

I-II

50 Gy

33

94

0

0

6

 

Cheung

2002

79

鼻腔+鼻咽

I-II

50 Gy

18

78

 

 

22

 

Li CC

2004

77

上呼吸道

I-IV

40-50 Gy

11

55

 

 

 

 

Chim

2004

67

鼻腔

I-IV

44-50 Gy

7

100

0

0

0

 

潘战和

2005

90

上呼吸道

I-IV

91%>40 Gy

30

67

23

7

3

 

Li

2006

105

鼻腔

I-II

50 Gy

65

83

9

3

5

7.8

Li, et al

2009

145

鼻腔

I-IV

50 Gy

93

85

8

2

5

6.9

 

 

95

韦氏环

I-IV

50 Gy

33

76

18

0

6

5.3

吾甫尔

2008

57

鼻腔

I

50 Gy

35

74

20

6

 

Ma, et al

2009

64

鼻腔

I-II

50 Gy

23

70

13

4

13

 

 

*From Yonsei University College of Medicine, Yonsei Cancer Center, Korea.

潘战和：2例单纯放疗，54例化疗后放疗，其中30例可评价放疗疗效。

 

3．  放疗为主治疗优于化疗

     由于对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的生物学行为缺乏认识，既往没有标准的治疗原则，治疗原则存在较大的差别，不同的肿瘤中心甚至在同一医院不同医生之间都存在治疗上的差别。治疗原则包括单纯化疗、单纯放疗、放疗后化疗、化疗后放疗或同步放化疗，甚至高剂量化疗加干细胞移植。预后也存在很大的差别，5年生存率从15%至86%。

      2000年以后，有七项大的研究比较放疗和化疗的疗效（表3），单纯放疗或放疗为主治疗（放疗后化疗或短疗程化疗后放疗）的5年总生存率为50%至83%，而以单纯化疗或化疗为主治疗（6-8周期化疗加或不加放疗）的疗效显著低于放疗为主的治疗，5年总生存率仅为12%至32%，两者生存率差别均在30%以上。另外五项研究则显示，单纯放疗和放疗加化疗比较，放疗加入化疗并未进一步改善病人的总生存率，单纯放疗的5年总生存率为30%至76%，而综合治疗的5年总生存率为38%至77%，也就是说，综合治疗和单纯放疗疗效相似。这一现象可以用化疗相对抗拒，有效率较低有关。最近有两项来自日本和韩国的同步放化疗研究方案同样将放疗放在重要位置，2-3年总生存率在78-86%。中国医学科学院肿瘤医院的另一项研究显示，由于韦氏环对化疗相对敏感，化疗的作用相对重要，综合治疗的疗效可能优于单纯放疗。

 

表3. 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤放疗或化疗为主要治疗的生存率比较

作者

时间

例数

原发鼻腔

分期

治疗

5年总生存率

例数 (%)

(%)

P

放疗优于单纯化疗或化疗为主的治疗

 

 

 

Chim, et al

2004

67

67 (100)

I-IV

RT: 7 例

83.3 (10)

0.03

(香港)

 

 

 

 

CT + RT: 59 例

32

 

You, et al

2004

46

46 (100)

I-II

RT: 6 例

83.3

0.027

 

 

 

 

 

CT ± RT: 40 例

28.5

 

Li CC, et al

2004

56

43/77(56)

I-II

RT: 11例

50

0.01

 

 

 

 

 

RT + CT: 27例

59

 

 

 

 

 

 

CT: 18例

15

 

潘战和等

2005

93

未说明

I-IV

CT + RT: 54例

约30

<0.05

(中山医)

 

 

 

 

CT: 34例

约0

 

何义富等E

2006

108

108 (100)

I-II

CT + RT：81例

60

0.001

(中山医)

 

 

 

 

CHOP：27例

20

 

杨勇等

2009

177

143 (81)

I-II

CT + RT：140例

53.4

<0.01

(中山医)

 

 

 

 

CHOP：37例

18.3

 

Barrionuevo

2007

78

上呼吸道

I-IV

RT: 39例

57

0.009

 

 

 

 

 

CT + RT: 18 例

25

 

Huang et al

2008

82

66 (80)

I-II

RT ± CT: 74例

62.1 (3)

0.000

(华西)

 

 

 

 

CT: 8例

12.5 (3)

 

Au, et al

2009

57

不明

I-II

RT + CT: 34例

约59

0.045

(国际)

 

 

 

 

CT: 23例

约29

 

放疗和放疗+化疗的疗效相同

 

 

 

Cheung, et al

2002

79

79 (100)

I-II

RT ± CT: 18例

29.8

0.693

 

 

 

 

 

CT ± RT: 61例

40.3

 

Kim, et al

2001

143

74 (52)

I-II

RT: 104例

35

0.93

 

 

 

 

 

CT + RT: 39例

38

 

Kim, et al

2005

53

29 (55)

I-II

RT: 33例

76

0.27

 

 

 

 

 

CT + RT: 20例

59

 

Li YX, et al

2006

105

105 (100)

I-II

RT: 31例

66

0.518

(李晔雄等)

 

 

 

 

RT + CT: 34例

77

 

 

 

 

 

 

CT+ RT ± CT: 37例

74

 

吾甫尔等

2008

57

57 (100)

I

RT: 15例

RT+CT: 20例

CT+RT: 22例

57.1

61.9

55.0

>0.05

Ma, et al

2009

64

64 (100)

I-II

RT: 23例

57.9

0.469

马辉辉等

 

 

 

 

RT + CT: 41例

61.5

 

放疗为主

 

 

 

 

 

 

 

Aviles, et al

2000

108

108 (100)

I-II

RT+BACOP: 108例

86 (8)

 

化疗为主

 

 

 

 

 

 

 

Kim, et al

2003

59

45 (76)

I-IV

CT ± RT: 59例

44.2 (2)

 

Bossard, et al

2007

48

48 (100)

I-IV

CT: 48例 (4例+RT)

49

 

Wang, et al

2007

53

53 (100)

I-II

CT + RT: 53例

75.6 (2)

 

 

 

4．  化疗局部失败仍能被放疗挽救治疗

     由于肿瘤对化疗相对抗拒，长疗程的常规化疗可导致较多的病人在化疗中局部或远处结外器官进展，这是化疗疗效差的主要原因。至少有三项研究报道了化疗为主要治疗中疾病进展情况，既使在化疗后达到CR的病人，至少有一半以上的病人在以后的随诊中出现病变进展和复发。如果化疗中病变进展或复发仍然局限于局部区域，部分病人可以通过放疗得到挽救治疗。

一项研究来自于中国香港（Queen Elizabeth医院），59例I-II期上呼吸道NK/T细胞淋巴瘤先接受化疗，31例（51%）在化疗中进展，其中远处结外器官进展14例，占进展病人的45%，另外17例为局部区域进展，占进展病人的55%。在17例局部区域进展的病人中，有9例通过挽救性放疗达到了CR。在另一项中国香港（Queen Mary医院）的研究中，59例接受首程化疗，35例(59%)达到CR，但在这些CR的病人中，有一半（19例，54%）以上的病人出现复发，13例为局部复发，6例为全身结外复发。在未达CR的24例病人中，22例为局部进展或持续病变，2例为全身进展，经再程挽救性化疗，23例死亡，仅一例存活。同样，在韩国首尔大学的研究中，59例均以化疗为主，少部分病人接受挽救性放疗，27例（46%）在化疗后达到CR或PR，32例（54%）化疗无效（S+PD）。27例达CR/PR的病人中，15例复发（56%），其中9例局部区域复发，6例全身转移。Lee等报道14例I-II期IMEP化疗后，7例(50%)局部复发的病人经放疗挽救治疗达完全缓解。

 

5．  放疗成败取决于合适的照射野和照射剂量

     早期结外NK/T细胞淋巴瘤疗效差和病情迅速进展的相关因素主要为单纯化疗和小野低剂量照射。如果以放疗为主要治疗手段，必须采用扩大野照射，根治剂量为50Gy。粘膜下广泛浸润是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床特点，决定了照射野不能用小野照射（大体肿瘤外放2cm或外放一定边界），扩大野照射要包括整个鼻腔、副鼻窦、邻近的结构和组织。

在韩国的一项研究中，102例I-II期上呼吸道NK/T细胞淋巴瘤接受单纯放疗，但采用小野和低剂量照射（大部分病人低于50 Gy），局部复发率高达50%，5年生存率仅为40%。中国医学科学院肿瘤医院使用扩大野、50 Gy作为根治剂量，105例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤接受以放疗为主的治疗(仅3例接受单纯化疗)，5年总生存率和无进展生存率分别为为71%和59%，I期分别为78%和63%，II期分别为46%和40%。放疗后的局部失败率仅为7.8%。表4总结了局部复发和照射剂量相关性的研究结果。需要指出的是，对于放疗敏感的淋巴瘤，如结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，局部控制率达到90%以上才可以接受，否则，和不适当的照射野和照射剂量有关，并影响病人的生存。

 

表4: 鼻腔或鼻型NK/T细胞淋巴瘤局部复发与照射剂量的关系

 

 

 

 

原发

 

放疗

局部复发

 

作者

时间

分期

部位

参数

例数

复发例数

%

P值

Shikama

2001

I-II期

鼻腔*

>46Gy

≤46Gy

22

20

1

5

5

25

0.087

Cheung

2002

I-II期

鼻腔＃

>50 Gy

≤50Gy

25

44

3

12

12

27.3

0.400

Koom

2004

I-II期

头颈部

≥45 Gy

<45 Gy

77

25

29

16

38

64

0.02

Isobe

2006

I-II期

头颈部

≥50Gy

<50Gy

26

9

6

6

23

67

0.038

 

Sakata

2006

I-IV期

鼻腔

≤52

> 54

9§

6§

6

0

67

0

NA

Wu等

(华西)

2008

I-IV期

鼻腔

< 50

≥50

14

66

9

22

64

32

NA

Huang

(华西)

2008

I-II期

头颈部

≥54Gy

<54Gy

28

46

75% (5y-OS)

46%

P=0.019

60% (DFS)

33%

P=0.004

 

 

*部分为B细胞淋巴瘤；＃其中10例因化疗后进展未行放疗；§分析15例非大肿块病例；

 

6．  治疗建议

     考虑到放疗可以根治大部分早期NK/T细胞淋巴瘤，肿瘤对放疗抗拒，对化疗抗拒，常规化疗并未显著改善病人的生存率，而且缺乏有效的T细胞淋巴瘤化疗方案，I-II期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤应先做放疗，再根据预后因素做巩固性化疗。同步放化疗可能增加病人的毒副作用，耐受性降低，需要更多的临床研究。

    在接受高剂量扩大野照射的病人中，有10-30%会出现远处结外器官受侵。因此，如何进一步提高生存率成为这部分病人治疗成败的关键，需要探索更为有效的全身治疗方案，包括更有效的化疗方案和靶向治疗药物等。