依那西普在自身免疫病中的应用

       自身免疫病（autoimmune disease，AID）是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病。AID包括结缔组织疾病、神经肌肉疾病、内分泌性疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病等。AID病程迁延，反复发作，目前尚无特效药物治疗，临床上主要应用非甾体抗炎药和改善病情的药物。此类药物虽能改善病情，但不良反应较多，患者难以坚持长期用药。随着生物医学的发展，肿瘤因子坏死拮抗剂在AID得到广泛应用并取得了显著疗效。本文就依那西普（etanercept，ETA）在AID的应用状况予以综述。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛

1.类风湿关节炎

      类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性滑膜炎为病理改变的自身免疫病，致残率较高，严重影响患者生活质量。国外学者[1，2]发现TNF-a刺激滑膜细胞分泌单核细胞趋化蛋白（MCP-1），MCP-1在RA病理中起重要作用。除上述细胞因子,可溶性粘附分子（sICAM-1、 sVCAM-1、 sE-selecti n）和血管内皮生长因子（VEGF）亦参与RA病理机制，接受ETA治疗，患者MCP-1及血清sICAM-1、sVCAM-1、 sE-selectin和 VEGF浓度显著下降，从而减轻RA患者病情进展。国内一项双盲、随机、多中心对照临床研究[3]，238例活动性RA患者随机分为2组，实验组118例（口服定量空白模拟MTX；皮下注射ETA25mg/次，2次/周）,对照组120例（口服定量MTX，每周7.5mg起，8周内增至15mg；皮下注射空白模拟制剂），疗程24周，通过观察临床和实验室指标来评价临床疗效和安全性。结果治疗24周，实验组ACR20有效率均高于对照组，两组比较差异有统计学意义（p<0.05）；实验组ACR70有效率也均高于对照组，尤其实验组在第8、16、20、24周ACR70有效率与对照组比较差异有统计学意义（p<0.05）。治疗24周，实验组、对照组在临床和实验室指标方面与治疗前比较均有显著改善且实验组（在病人、医生评价指标）与对照组比较差异有统计学意义（p<0.05）。实验组和对照组不良反应发生率分别为43.70%和51.28%，两组比较差异无统计学意义。提示ETA治疗中、重度RA起效迅速，疗效显著优于MTX，且无严重不良反应发生。国外一项随机、双盲、对照研究[4]，比较单用MTX、ETA及联合应用MTX及ETA治疗类风湿关节炎的临床疗效、安全性及放射学改变。686例RA患者随机分入MTX组（20mg/周)、ETA组（25mg，2次周，皮下注射),MTX联合ETA组，疗程3年。以ACR、ACR-N AUC、改良Sharp score为指标观察3组治疗方案的有效性、安全性及放射学改变。结果治疗24周，联合组ACR-N AUC较ETA组和MTX组显著改善。联合组与MTX组 ACR-N AUC平均差为6.1，ETA与MTX平均差为2.5。平均Sharp score，联合组为-0.54，MTX为2.80，ETA为0.52，联合组较MTX、ETA单用组更能有效阻止关节损伤。3组不良反应相似。显示MTX联用ETA能显著减轻疾病活动，改善功能残疾，延缓放射学进展。

2.幼年型类风湿关节炎

       幼年型类风湿关节炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA）是一种常见的儿童风湿性疾病。除关节炎病变和畸形外还伴有发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大等全身症状。国内学者[5]观察ETA治疗幼年型类风湿关节炎（JRA）临床疗效及对血清TNF-α和IL-1β的影响。12例患者皮下注射ETA（12.5㎎/次，2次/周）治疗8周，观察关节压痛数、关节肿胀数、ESR、CRP等指标及TNF-α及IL-1β浓度的变化。治疗2周100%（12/12）患者达到ACR20缓解率，8周75%(9/12) 患者达到ACR50缓解率,50%(6/12) 患者达到ACR70缓解率；治疗4周血清TNF-α和IL-1β浓度均有下降，治疗前后差异有统计学意义（p<0.05）；治疗期间无肝肾功能及外周血象异常。提示ETA不但起效迅速亦能降低血清TNF-α和IL-1β浓度且无肝肾功能损伤及骨髓抑制不良反应，故ETA可作为治疗首选药物。Lovell DJ[6]等评估ETA治疗JRA长期疗效和安全性。给予每例患者皮下注射ETA(0.4 mg/kg ，2次/周)，疗程3-4个月。以JRA 30% DOI、 JRA 50% DOI、JRA 70% DOI为指标进行疗效和安全性评价。接受2年ETA治疗，JRA患者达到JRA 30% DOI、JRA 50% DOI、JRA 70% DOI标准有效率分别为81%、79%、67% ；81%（26/32）JRA激素用量降至5 mg/天。显示长期应用ETA治疗JRA可改善临床症状并能减少激素用量且一般耐受性良好。

 3.强直性脊柱炎

       强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是以中轴关节慢性炎症为主，可累及内脏和其他组织的慢性进展性疾病。发病多见于青少年，目前尚无特效治疗方法。有一项研究[7]选择48例患者，皮下注射ETA(25㎎／次，2次/周)共12周。12周患者脊柱痛、夜间痛程度、晨僵时间均改善，指地距、AS疾病活动指数(BASDAI)、AS功能指数(BASFI) 均下降且有统计学意义（p<0.05）。显示ETA治疗AS临床疗效显著，是治疗AS的一种有效治疗方法。有学者[8]观察ETA治疗AS临床疗效，60例AS随机分为两组各30例，分别接受ETA（25mg/次，1次／周）和SASP（1.0/次，2次/日）治疗，疗程24周。比较两组关节肿痛、休息痛、腰背部疼痛程度、ESR、CRP、有效率及不良反应。结果治疗12周、24周ETA组显效和临床缓解率、总有效率均高于SASP组。ETA组的不良反应发生率与SASP组比较差异无统计学意义。提示ETA治疗AS疗效优于SASP且耐受性好。国外学者[9]进行一个96周开放性扩展研究，评价ETA治疗AS的长期疗效和安全性。疗程96周(包括前12周双盲、安慰剂对照试验)皮下注射ETA25mg/次，2次/周，以ASAS20、BASFI、BASDAI为指标观察临床疗效和安全性，用mSASSS方法评价影像学进展情况。结果：以ASAS20为标准，实验组有效率治疗96周为83%（前12周双盲、安慰剂对照试验接受ETA治疗），安慰剂组有效率治疗治疗96周为74%（12周后接受ETA治疗），以BASFI、BASDAI为指标亦均有改善而多数患者mSASSS值无明显变化。提示96周ETA治疗，患者临床症状和功能都有改善，但影像学无变化，说明ETA用于治疗AS可以改善症状，不良反应轻微，耐受性好，但不能逆转影像学改变。

4.银屑病关节炎和银屑病

       银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹，关节和周围软组织炎症，部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延、易复发，晚期可出现关节强直而致残。Mazzotta A[10]等用开放、随机、前瞻性方法探讨ETA对PsA的疗效和耐受性。前12周给予32例皮损PsA患者皮下注射ETA（50mg/次，2次/周，以后25mg/次，2次/周）共144周。DAS-28 评分由基线5.3降为1.8；VAS由基线64.2减至2；92.5%PsA患者达到平均PASI75评分0.7分。作者认为ETA用于治疗病程较长 PsA 安全有效且能控制大多数患者症状。国外学者[11]探讨ETA对皮质类固醇、细胞毒或英夫利昔单抗等药物无效的斑块型银屑病或银屑病关节炎的效果及安全性。斑块型银屑病124例，前12周用ETA（50mg/次，2次/周）后12周（25mg/次，2次/周），PsA110例与前者用法相反，疗程24周。结果PsA组VAS评分由治疗前67.2降至15.8，呈连续下降趋势。PsA（治疗前未接受生物制剂）治疗组，92.3% 和73.8% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分；治疗前接受生物制剂治疗组，45.8% 和29.2% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分。斑块型银屑病未接受生物制剂治疗组，89.9% 和75.3%患者达到 PASI 50和 PASI 70评分；接受生物制剂治疗组，69.6% 和65.2% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分。提示ETA用于治疗PsA和斑块型银屑病均有效并且初次使用疗效显著。有学者[12]用ETA（25mg/次，2次/周）治疗一位对非甾体抗炎药、激素和细胞毒药物无效的脓疱型银屑病关节炎患者，治疗4周患者临床症状和实验室指标均改善，3个月后逐渐减量并停用ETA，随访6个月无复发。显示ETA可显著改善患者关节症状和皮肤损害，提高了患者生活质量。

5.白塞病

       白塞病(Behcets disease，BD)是一种病理改变为血管炎的全身慢性疾病，临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤和眼部病变为常见，可累及全身脏器。1例40岁BD患者，初次给予秋水仙碱、硫唑嘌呤、美卓乐等药物，疗效不佳，继而右腿出现皮肤溃疡，口服硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、帕夫林、戴芬等药物，右腿皮肤溃疡无改善，注射ETA(25mg/次，2次/周)2-3周后皮肤溃疡面病变好转结痂。可见ETA起效快、可用于治疗对激素或细胞毒药物疗效不佳的BD患者[13]。另有国外学者报道ETA可以改善BD患者的皮肤粘膜症状对合并多器官损伤的幼年难治性BD亦有显著疗效且有良好耐受性[14，15]。

6.糖尿病

       Joussen AM等[16]在糖尿病鼠模型研究发现TNF-a介导视网膜内皮细胞损伤和凋亡，ETA治疗可阻止视网膜细胞凋亡从而抑制糖尿病视网膜并发症。有学者[17]采用随机、双盲、安慰剂对照研究，18例新型1型糖尿病患者随机分配接受ETA或安慰剂治疗。24周后ETA组C-肽曲线下面积由基线水平上升39%，胰岛素用量减少18%；安慰剂组C肽曲线下面积由基线水平下降20% ，胰岛素用量增加23%。两组A1C 均下降，但前者显著。表明ETA用于新型1型糖尿病患者可降低A1C，增加内源性胰岛素的分泌，保护β细胞分泌功能，故ETA可作为一种有效的药物用于新型1型糖尿病的治疗。

7.Graves病

       Graves病是一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫病。在Graves患者中，约有25-50%伴有眼征。国外学者[18]评估了ETA治疗Graves患者浸润性突眼的效果。给予10例患者皮下注射ETA（25mg，2次/周）疗程12周，以临床活动分数（CAS ）、眼病指数（OI）为观察指标评价患者临床症状改善情况。结果发现平均CAS、OI均呈下降趋势，经过12周治疗，平均CAS下降60%，平均OI下降24%；结膜充血水肿明显改善；平均眼球突出测量值无变化。所有患者中60% 患者临床症状明显改善，3例患者停用ETA后再次发作。提示ETA可改善Graves患者眼征症状和体征。目前Graves患者浸润性突眼尚无有效治疗方法，主要用免疫抑制剂和激素药物，严重者给予手术治疗，而ETA可有效改善Graves患者眼征症状和体征，故ETA可用于治疗Graves患者眼病并解决了激素疗法带来较多副作用的问题。

8．其他

      寻常性天疱疮（Pemphigus vulgaris）是一种以表皮内水疱形成为特征的自身免疫性疾病。目前这种疾病的治疗药物以激素为首选，激素在治疗疾病的同时也有较多所有副作用。国外学者用ETA治疗4例寻常性天疱疮患者,临床症状均显著改善并减少激素维持量[19]。ETA亦成功治疗合并有骨关节炎的掌跖脓疱病患者[20]。另有学者在动物模型研究发现TNF-alpha增多引起气道高反应性，用ETA治疗可拮抗此效应[21]。国外报道，12例类风湿关节炎合并哮喘的患者接受TNF-a抑制剂治疗，哮喘症状亦得到改善[22]。

9.小结

      依那西普是一种TNF-α拮抗剂，即重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可竞争结合血中游离TNF-α, 通过封闭肿瘤坏死因子受体，以靶向治疗影响发病机制中的关键环节而达到抗炎和抗滑膜增殖作用的目的。目前，依那西普已应用于上述多种自身免疫性疾病，取得了显著疗效，显示了良好耐受性。随着其临床研究的不断深入，依那西普将在自身免疫性疾病中得到广泛应用。

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