结节性痒疹的诊疗

一、引言
结节性痒疹（prurigonodularis，PN）是一种较少见的慢性炎症性皮肤病，常见于老年人群，中位年龄为62岁，其确切发病率及发病机制尚不清楚。
PN特征为对称分布的多发性质硬结节，瘙痒明显，好发于慢性瘙痒患者以及有特应性皮炎病史（比例达50%左右）的患者。此外，约5%的HIV感染者（特别是CD4 计数不足200细胞/mm3的人群）可发生PN。其他可能相关的伴发疾病有糖尿病、慢性肾功能衰竭、丙型肝炎、麸质肠病、焦虑、抑郁和应激等。
本文主要讨论结节性痒疹的特征及其治疗。
二、诊断
PN主要依靠临床诊断，诊断线索包括慢性病程、严重瘙痒及特征性结节性损害及皮损对称性分布等，对临床诊断存在疑问时可考虑行组织病理学检查。
此外，确诊前还需要排除其他可能表现为PN的疾病。
获得性反应性穿通性皮肤病（acquiredreactiveperforatingdermatoses）是一组罕见的皮肤病，最常见于慢性肾功能衰竭和糖尿病患者。此类疾病特征为真皮内物质经表皮排出。临床表现为瘙痒性圆顶形脐状丘疹，中央有角栓，好发于躯干及四肢。组织病理学具有特殊表现。
结节性类天疱疮（pemphigoidnodularis）是大疱性类天疱疮的罕见亚型，以瘙痒性丘疹、结节或斑块为特征，在临床和组织学上均容易误诊为PN。诊断主要依靠直接免疫荧光——IgG和/或C3线性沉积于基底膜带，并存在抗BP抗原的循环自身抗体。
疥疮结节（nodularscabies）是疥疮引起的瘙痒性丘疹和结节，与PN鉴别主要依靠暴露史和组织病理学检查，另外有时可见疥疮特征性表现，例如隧道。
肥厚性扁平苔藓（hypertrophiclichenplanus）是扁平苔藓的亚型，表现为肥厚/角化过度性斑块，常见于小腿伸侧，组织病理学检查有助于确诊。
多发性角化棘皮瘤（multiplekeratoacanthomas）是某些罕见疾病的表现之一，例如Frgason-Smith综合征和Grzybowski综合征。多发性角化棘皮瘤无瘙痒，临床病程及组织病理学可与PN相鉴别。
痒疹型大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosapruriginosa）是营养不良性大疱性表皮松解症的罕见亚型，临床特征为皮肤脆性增加、剧烈瘙痒和肥厚性扁平苔藓样或PN样皮损。免疫荧光检查有助于诊断此病。
三、治疗
PN治疗较困难，主要包括患者教育、一般治疗、局部治疗和系统用药，治疗目的为对症止痒、阻断瘙痒-搔抓的恶性循环以及使皮疹变平和减轻，这些治疗主要基于临床经验和病例系列研究，缺乏大规模随机对照试验。
（一）对症止痒
建议PN患者使用温和沐浴用品洗澡，动作轻柔。每日多次使用保湿霜，可有润肤和减轻皮肤干燥的作用。使用炉甘石洗剂、含薄荷脑和樟脑的洗剂或含有局麻药物（普莫卡因）的洗剂，可使皮肤有清凉感或减轻瘙痒。
为尽量减少抓挠、避免表皮剥脱，患者应剪短指甲，晚上可戴手套。皮损区域还可用绷带或敷料包扎。应该对任何潜在的强迫性行为（如强迫性皮肤搔抓症）都进行治疗。
睡前服用第一代镇静抗组胺药（如羟嗪、苯海拉明）可助于控制夜间瘙痒。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药可用于慢性瘙痒，尤其是伴有抑郁的患者。
（二）局限性病例
1.外用或皮损内注射糖皮质激素
对数目不多的结节性损害患者，建议外用超强效糖皮质激素作为一线治疗，例如外用0.05%二丙酸氯倍他索软膏封包过夜，每晚1次，至少治疗2-4周，若不封包治疗，可每日2次。皮损控制之后激素逐渐减量至每周1-2次并作为长期维持方案。
根据临床经验，皮损内注射糖皮质激素可有效减少瘙痒、使结节变平，主要适用于有数个大型结节的PN患者。可以使用的药物包括复方倍他米松注射液（得宝松）或曲安奈德注射液。曲安奈德浓度为5-20mg/mL，根据皮损大小和治疗反应决定实际用药浓度。注射频率为4周1次，直至瘙痒消失、结节变平，皮损明显改善后即可停用。早期复发者可外用强效糖皮质激素。
2.其他局部治疗
其他可能有效但证据不充分的局部治疗方法包括外用辣椒素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂和外用维生素D衍生物，大多治疗证据来自于临床经验和小规模观察性研究。
外用辣椒素常选择0.025%-0.03%辣椒素乳膏，每日4-6次，持续使用2周至数月，耐受性较好，适用于愿意坚持用药的患者。辣椒素作用机制是通过耗竭皮肤局部感觉神经末梢的神经肽P物质、使表皮神经纤维变性并使伤害性神经末梢脱敏来发挥镇痛和止痒作用。对33例PN患者研究显示，所有患者在治疗12天内瘙痒完全缓解，24例患者在2月内结节变平和软化，然而仍然有16例患者停药后出现结节和瘙痒复发。
其他可能有效的外用制剂为他克莫司、吡美莫司、钙泊三醇、他卡西醇以及氯胺酮/阿米替林/利多卡因三联制剂。
（三）泛发或难治性病例
1.光疗
对外用或皮损内注射糖皮质激素治疗失败的泛发或难治性病例，可考虑使用窄谱UVB（NB-UVB）作为一线治疗，治疗方案为每周2-3次，通常最多治疗10周，同时联合外用糖皮质激素。此外还可增加润肤剂、口服抗组胺药、多塞平、阿米替林或加巴喷丁/普瑞巴林作为止痒的辅助治疗。针对10例PN患者的研究发现，NB-UVB平均治疗16周后所有患者皮损均有改善。
补骨脂素加紫外线A（PUVA）可作为替代性光疗方案，在没有NB-UVB时可以使用。一项针对63例PN患者的研究发现，PUVA治疗1-2周后有80%患者病情出现改善。
光疗确切疗效及安全性还有待进一步研究，除了上面提到的光疗方案，另外还有少量证据支持使用紫外线A1（UVA1）或单色308nm准分子光。一项研究纳入11例PN患者，均使用单色准分子光（308nm）治疗，平均治疗7.5次后皮损均出现部分或完全缓解。另有临床研究发现PUVA联合靶向308nm准分子激光治疗效果优于PUVA单一光疗，前者治疗次数更少。
2.系统治疗
光疗治疗失败或不便进行光疗的泛发或难治性病例可考虑进行系统治疗。常见的系统治疗用药包括免疫制剂、沙利度胺和来那度胺。尚无充分证据评估这些药物的疗效和安全性，目前支持证据仅限于小型观察性研究。
（1）免疫抑制剂
临床经验和一些小型观察性研究显示低剂量甲氨蝶呤（7.5-20mg/周）或口服环孢素（3-5mg/kg/d）可能有效。
一项针对13例PN患者的研究发现，低剂量甲氨蝶呤（7.5-20mg/周）治疗6月以上，有10例患者病情缓解或显著改善，评价方式为测定皮损数目和瘙痒严重程度。
口服环孢素能快速控制顽固性PN患者的瘙痒。一项研究纳入14例患者，每天口服环孢素3-5mg/kg，其中10例患者平均治疗2.7月后诉“治疗反应非常好”。
另有研究纳入8例难治性多发性PN患者，每天口服环孢素2-4mg/kg，治疗2-48月，其中6例患者在治疗2-4周内即出现皮损减轻（无活动性皮损或新发皮损）。不过环孢素长期治疗有较明显副作用，例如血压和肌酐升高等。
（2）沙利度胺
部分难治性PN患者可考虑口服沙利度胺。需要注意的是，沙利度胺具有致畸性，且具有剂量依赖性的外周神经病变（甚至不可逆）、血栓栓塞和中性粒细胞减少。

沙利度胺具有镇静、免疫调节、抗炎症和抗血管生成作用，可用于免疫正常人群或HIV感染者的PN治疗。一项回顾性研究纳入42例PN患者，沙利度胺平均治疗剂量为100mg/d，平均治疗2年。因神经病变而停药的平均治疗时间为89周（范围是1周至7.5年）。治疗后21例患者有中度至显著改善，12例仅为轻微改善或无改善。
来那度胺是沙利度胺衍生物，具有更强的抗炎症和抗血管生成作用，且降低了周围神经病变的风险，目前已成功治疗了数例难治性PN患者。
（3）其他系统治疗
另有个别报道下列药物可有效治疗难治性PN，主要是一些神经调节剂，例如加巴喷丁、普瑞巴林、阿片受体拮抗剂（纳曲酮）、神经激肽受体1激动剂（阿瑞吡坦）、孟鲁司特/非索非那定联合制剂。
四、预后
PN预后较差，因为这是一种慢性疾病，常持续数年，难以治愈，对患者生活质量产生严重影响。即便阻断了瘙痒-抓挠恶性循环，患者皮损也罕有完全消退，且常有复发。