复发性流产的定义和病因

Definition and etiology of recurrent pregnancy loss 文章来源：UpToDate上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Jul 25, 2016.

上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科

张姣翻译鲍时华审校

RPL简介：

复发性流产（RPL）是生殖医学中最复杂疑难的领域之一，因为其病因不明确，临床上对RPL的诊断和治疗缺乏循证学依据。目前，针对RPL病因筛查、疾病评估和治疗的相关研究存在明显的缺陷，包括：研究方法不符合RPL共识、对照设计不合理，研究对象的监测存在明显偏倚、未排除胚胎染色体异常因素、缺乏根据流产次数等重要因素的分层设计、以及已纳入研究病例流失严重等。

RPL定义：

RPL的定义尚未完全统一，目前主要存在以下两种观点：

·美国ASRM：超声或组织病理学检查确诊的两次或两次以上的临床妊娠失败；

·欧洲ESHRE:不需要排除宫外孕的连续三次妊娠丢失。

在临床实践中，我们主要研究对象是：2次以上的临床妊娠失败，包括试管婴儿胚胎移植后生化妊娠。如此处理的依据是源于一项587名妇女的回顾性队列研究：生化妊娠以及未知部位的妊娠和宫内妊娠丢失一样会对下次妊娠结局有一定的负面影响。因此，2014年欧洲人类生殖和胚胎协会(ESHRE)声明：RPL是不需要排除宫外孕的连续三次妊娠丢失，不考虑妊娠的解剖部位。然而，为了便于临床研究，建议研究人员和临床医生应详细地描述妊娠丢失的类型、胎龄、既往妊娠丢失次数和超声的相关细节。

RPL发生率：

自然流产的发生率高达15%，而连续两次自然流产的发生率为2%，连续三次自然流产为0.4%～1%，但是上述发生率未考虑到母亲年龄或自然流产发生的孕周。统计数据显示母亲年龄越大，孕周越小，流产发生率也越高。

RPL危险因素及病因：

虽然RPL严重影响妇女生殖健康，但它的病因、治疗还存在众多争议。目前仅50％患者能够找到明确的病因，包括解剖、免疫、遗传、内分泌、感染、血凝和环境因素等方面。

1）既往流产：

数据显示：发生一次自然流产，再次自然的流产风险为15%；二次自然流产后再次流产风险为17%-31%；经历三次或三次以上的流产，再次流产风险将达到25%-46%。但是这些流产发生率会受以下因素的影响：夫妻染色体异常；高龄；既往孕产次；既往妊娠结局；既往流产孕周等。

2）子宫因素：

（1）子宫畸形：有10%-15%的RPL女性存在先天性子宫畸形，子宫结构异常往往导致子宫内膜血管减少，炎症反应增加以及对类固醇激素的敏感性降低。

（2）子宫肌瘤：子宫粘膜下肌瘤突向宫腔，可能会妨碍受精卵的正常植入，导致肌瘤附近的子宫内膜容受性差和细胞因子的表达增加。

（3）子宫内膜息肉:目前没有数据显示子宫内膜息肉和RPL之间的关系。

（4） 宫腔粘连：宫腔粘连导致没有足够的子宫内膜支持胎盘生长，而它的发生主要与流产刮宫术有关，粘连导致部分或完全的宫腔闭锁，引起月经不调（月经减少、闭经）、不孕和RPL。

（5）宫颈机能不全：是反复中孕期流产的原因。

（6）子宫内膜容受性不良：容受性正常的子宫内膜可促进胚胎的种植、穿透和胎盘形成。若子宫内膜容受性欠佳则上述过程可能会被扰乱，最终造成不明原因不孕和PRL。但子宫内膜容受性缺陷的原因及评估子宫内膜容受性的标志物还在研究中。

2、免疫因素；

自身免疫和同种免疫等因素会影响妊娠。由于母体接受半同种异体的机制尚不明确，因此很难准确评估异常免疫在RPL中的作用。

（1）抗磷脂综合征：许多自身免疫病均与不良妊娠结局有关，但抗磷脂综合征（APS）是唯一一个以妊娠丢失作为诊断标准之一的自身免疫病，RPL患者的APS发病率为5%～15%。

（2）其它免疫因素：同种异体可能通过类似于移植排斥反应的机制导致RPL。正常情况下，滋养层细胞和囊胚发育良好，然而在病理妊娠中，囊胚形态不规则，父系衍生的抗原暴露于母体免疫系统，导致免疫排斥反应的发生。

此外，部分RPL患者可能缺乏对胚胎具有保护性的免疫耐受机制，即通过补体调节蛋白的适度表达来实现（包括:甘露糖结合凝集素、诱导细胞凋亡的TNF超家族、巨噬细胞抑制细胞因子1，Th1 / Th2细胞/ Th3型细胞因子、HLA-DR、HLA-G和HLA-E等）。母胎界面发生异免疫异常，表现为子宫内膜自然杀伤（NK）细胞的活性增加，从而影响了胎盘和滋养细胞的生长，也影响了局部免疫功能和滋养细胞的侵袭。

另一种较罕见免疫因素就是同种免疫血型抗原P，其中约有半数病例存在细胞毒的IgM或IgG3抗体与P抗原和PK抗原结合，与流产直接相关，也与胎儿宫内生长受限有关。早期进行血浆置换可以作为一种有效的治疗手段。

3、内分泌因素：内分泌因素可能占RPL病因的15％～60％。

（1）糖尿病：没有得到良好控制的糖尿病与孕早期、孕晚期的流产均有关。研究发现，孕早期高糖化血红蛋白可增加流产和胎儿先天性畸形率，高血糖症的血管疾病和免疫因素是糖尿病妇女流产的危险因素。若糖尿病能够控制良好，则流产风险不会增加，胰岛素抵抗也是流产的因素之一。

（2）多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征（PCOS）妇女的流产率可高达20%-40%，明显高于正常人群。PCOS患者的流产机制尚未明确，可能与血清促黄体生成素、睾酮和雄烯二酮浓度的升高、排卵异常、子宫内膜容受性不良、前列腺素、卵巢生长因子和相关细胞因子的异常表达、以及胰岛素抵抗有关。

（3）甲状腺抗体与甲状腺疾病：研究指出甲状腺抗体浓度较高的女性即使甲状腺功能正常，流产风险仍较正常女性高。自身免疫性甲状腺疾病与原因不明性不孕不育、胚胎种植失败有关。甲亢、甲减与不育、流产有关，异常的TSH水平增加了母体流产风险。

（4）高泌乳素血症：正常泌乳素水平在维持早孕中起了重要作用，降低催乳素水平可以提高妊娠成功率。

（5）黄体功能不足：孕激素是胚胎成功植入和妊娠维持的必要条件，孕激素的异常分泌和作用异常可能会影响妊娠的成功。但2015年美国ASRM指出目前黄体功能不足尚无统一、准确的诊断标准。黄体功能不足不能作为不孕的一个独立病因。血孕酮浓度不能预测妊娠结局，且没有强有力的证据支持使用外源性孕酮可防止早期流产发生。

4、遗传因素：染色体数目或结构异常（例如非整倍体、嵌合体、易位、倒位、缺失、脆性位点、单基因、性染色体或者多基因异常等）是偶发自然流产的最常见原因。

（1）非整倍体：非整倍体发生风险随着流产次数的增加而增加。流产的核型和RPL风险之间的关系需要进一步研究，非整倍体对于下次妊娠的影响存在争议。有研究表明，非整倍体会对接下来的妊娠产生不利影响，再次流产率风险增高。但也有实验指出，如果亲代染色体无异常，即使胚胎出现三倍体现象也对下次妊娠结局没有影响。

（2）染色体重组：3％〜5%的RPL夫妇会发生染色体异常，其中以平衡易位（染色体倒位占60%，罗伯逊易位占40%）最为常见。当夫妻双方或其中一方具有杂合子或者易位基因时，虽然不会对夫妇本身产生影响，但会诱发流产。平衡易位在女性的发生率较高，如果胚胎的易位基因来源于母体，则更可能导致流产的发生。对于女性而言X连锁显性基因可能不会引起疾病或仅引起轻微病变，但对于缺乏相应等位基因的男性而言则是致命的。

    RPL可能与父母的染色体核型异常有关，当出现以下情况时尤其应该引起重视：年轻女性的第二次流产；三次及三次以上的流产史；夫妻任何一方的父母或兄弟姐妹有二次或二次以上的流产史；死胎家族史；以及异常活产史。然而要注意的是即使亲代染色体有异常，也不是百分百导致流产。

（3）其他：一项meta分析显示细胞因子的多态性与RPL之间关系并不密切。孕激素受体基因多态性以及其他基因多态性可能在RPL中发挥了一定的作用，这也是目前研究的热点领域。

5、血栓形成和纤溶因素：

胎盘母体面的螺旋动脉和绒毛间隙血栓会减少胎盘灌注，引发子宫胎盘循环障碍，可能会导致流产、胎儿宫内生长受限、胎盘早剥，先兆子痫或子痫前期。然而，它与早期妊娠丢失的关系还不清楚。研究发现：凝血因子XII缺乏与RPL发生显著相关，但是与PAI-1 4G/5G多态性、PAI-1活性增加、凝血因子XII C46T或XIII多态性并无明显关联，其他纤溶蛋白缺乏的相关数据仍然不够充足。促凝物质微粒有助于维持血液高凝状态，对胚胎着床和胎儿的生长发育有一定的影响。研究证明，这些微粒与早期和晚期不明原因妊娠丢失有关。另外：ANX A5 M2 haplotype基因已经被认为和血栓形成倾向相关，M2 haplotype 携带者RPL风险增高。

6、环境化学物质和应激：

没有强有力的证据表示RPL和环境化学物质、职业因素或者应激有关。接触化学品包括麻醉气体（氧化亚氮）、砷、苯胺染料、苯、环氧乙烷、甲醛、杀虫剂，铅、汞和镉可能导致偶发自然流产。

7、其他：

①个人习惯: RPL和肥胖、吸烟、饮酒和咖啡摄入量的关系不明确。这些不良生活习惯可能增加了偶发自然流产的发生。

②男性因素：精液异常（如:畸形率高，精子染色体呈非整倍体）与RPL相关。丈夫HLA相容性不是RPL的危险因素，母体HLA等位基因种类对RPL的发生有一定影响，男方的高龄也可能是流产的因素之一。

③感染:已知一些感染（如李斯特菌、弓形虫、巨细胞病毒和疱疹病毒）可导致偶发自然流产，但未被证明与RPL有关。

④卵巢储备功能下降：不明原因RPL患者月经第3天FSH、E2水平明显高于已知原因的RPL患者。高水平FSH患者卵母细胞质量下降，受精后发育潜能欠佳。

⑤乳糜泻：未经治疗的乳糜泻可能与月经失调和不孕有关，但是它和流产之间的关系并不明确，仅有少数几个实验证明了两者的相关性。

总结:

①临床上公认的RPL是指妊娠20周之前的三次或三次以上连续发生的妊娠丢失（异位妊娠，葡萄胎，生化妊娠不包括在内），包括原发性或继发性。

②连续三次自然流产的发生率为0.4%～1%。

③约3％〜5% 的RPL夫妇有染色体异常：以染色体平衡易位最为常见；偶发自然流产中胎儿染色体异常生率高达50%。

④子宫解剖结构异常，包括获得性异常（如粘膜下子宫平滑肌瘤、宫腔粘连）和先天性解剖异常（如纵隔子宫、双角子宫等）。

⑤妊娠丢失是抗磷脂综合征的诊断标准之一。

⑥内分泌因素（如控制不佳的糖尿病、甲状腺自身抗体阳性、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等）也可能会引起RPL。

⑦RPL与环境因素、职业因素、压力等有关的证据不足。

⑧RPL通常发生在相似孕周，而且复发风险随着流产次数的增加而升高。

专家评语：

1. 1.APS的诊断标准中需同时存在一条临床标准和一条实验室标准：

临床标准: 需二者选一，不是说所有患者一定要有流产史。

• 血栓形成：任何器官或组织发生一次以上动、静或小血管血栓；

• 妊娠丢失：三者选一。

一次10周以上的不明原因、形态正常的胎儿死亡；

或：三次以上不明原因的早期自发性流产（＜10周）；

或：≤34周，子痫、先兆子痫或胎盘功能不全致胎儿早产一次。

1. 2.除了APS患者，SLE, SS等自身免疫疾病患者，病理妊娠风险明显增高，不容忽视。

2. 3.APS中除了抗心磷脂抗体、抗b2-糖蛋白抗体、狼疮抗凝物之外，还有很多亚型，目前临床缺乏相应抗体试剂盒，导致一部分APS患者漏诊；抗体滴度和流产风险、血栓风险不成正比，低滴度抗体同样会对妊娠结局和血栓形成等产生影响。

3. 遗漏了高同型半胱氨酸血症。当MTHFR基因突变或多态性影响5-甲基四氢叶酸合成，导致同型半胱氨酸浓度升高，不仅会引起胎儿神经管畸形，还会与RPL、重度子痫前期，深静脉血栓形成等有关。

4. 妊娠早期血清孕酮持续低水平者（无药物干扰），流产风险较孕酮水平正常者增高。