肝癌治疗最新进展 | 肝癌与TA

 原发性肝癌是目前我国第4常见的恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC） 、肝内胆管癌（ICC） 和 HCC-ICC 混合型 3 种不同病理学类型，其中肝细胞癌（HCC）占 85%-90%。

在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄＞40岁的男性风险更大。

肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、 TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段。然而，对于晚期肝癌的患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。但是目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。

姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：

① 合并有血管侵犯或肝外转移的 CNLC Ⅲa、 Ⅲb 期肝癌病人；② 虽为局部病变，但不适合手术切除或 TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；

③ 合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；

④ 多次 TACE 后肝血管阻塞和（ 或） TACE 治疗后进展的病人。

相对禁忌证主要为：

1、 ECOG PS 评分＞ 2 分，肝功能 Child-Pugh 评分＞7 分；

2、中重度骨髓功能障碍；

3、肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT＞5 倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L 或肌酐清除率（ CCr）＜ 50mL/min；

4、具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。

 肝癌的一线治疗方案包括：

（1）索拉非尼

 索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次； 可用于肝功能Child-Pugh A 级或 B 级的病人。而相对于肝功能 Child-Pugh B 级， Child-Pugh A 级的病人生存获益更明显。

需注意索拉非尼对HBV和肝功能的影响，建议全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、 体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的 2-6 周内。

（2）仑伐替尼

仑伐替尼适用于不可切除的 CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期、 肝功能 Child-Pugh A 级的肝癌病人， 其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 该药已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A 级的晚期肝癌病人。用法为： 体质量≥60kg 者，12mg，口服，每日1次； 体质量＜60kg者8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综

合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。

（3）FOLFOX方案

FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

肝癌的二线治疗方案包括

（1） 瑞戈非尼

     瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的 CNLC Ⅱb、Ⅲa 和 Ⅲb 期肝癌病人。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。在我国初始剂量可采用一次 80mg或120mg， 每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。

（2）美国 FDA 批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab） 用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。

（3）美国 FDA 批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人，批准雷莫芦单克隆抗体用于血清 AFP 水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗。

（4）2020年3月4日，恒瑞卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）正式获得NMPA批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞肝癌患者的治疗。

IMbrave150是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估阿特珠单抗+贝伐珠单抗（即T+A方案）对比标准治疗用于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性。患者按2:1比例随机分配接受阿特珠单抗1200 mg静脉注射+贝伐珠单抗15 mg/kg静脉注射，每3周一次，或索拉非尼400 mg口服，2次/日，直至无临床获益或出现不可接受的毒性。

2019年ESMO-ASIA大会上，IMbrave 150研究公布的结果显示，与索拉非尼相比，对阿特珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）可显著改善晚期不可切除肝细胞癌患者的总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)，联合组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月(HR=0.58，P=0.0006)，中位PFS分别为6.8个月和4.3个月(HR=0.59，P＜0.0001)，疾病进展和死亡降低41%。

2020年5月14日的《新英格兰医学杂志》上，IMbrave150的完整研究数据正式公布：与索拉非尼相比，“T+A”免疫联合治疗方案显著延长了患者OS和PFS两项数据，“T+A”免疫联合治疗组患者12个月生存率达67.2%。预计缓解时间大于6个月的患者，在“T+A”组占87.6%，索拉非尼组为59.1%。

此外，IMbrave150试验共纳入501名既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者，其中中国患者就有194例（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究队列），133例患者随机接受“T+A”方案治疗，61例患者接受索拉非尼治疗。中国亚群的研究结果显示：“T+A”可能会更适合中国患者。具体数据显示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚群患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色。在安全性上和全球人群一致。

2020年3月24日，美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌指南更新，“T+A”方案首次纳入一线推荐优选方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也即将正式更新相关推荐。2020年新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》也已经将“T+A”方案列为1A类专家推荐，作为最新的一线治疗策略供临床选择，不久将正式公布。

“T+A”方案在中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面优于索拉非尼。这是十多年来第一项显示HCC患者OS改善显著优于索拉非尼的Ⅲ期随机试验。

肝癌一线国内相关临床试验

试验题目

 PDL1 联合BLU554(靶向药)治疗肝细胞癌的 II 期 研究 

适应症

一线治疗晚期肝细胞肝癌

试验目的

评价  PDL1 联合BLU554(靶向药)一线治疗晚期 HCC 患者 的安全性和有效性。 

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内多中心试验

入组条件

1. 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同 意书（ICF）。

2. 受试者在签署 ICF 当天年龄≥18 岁。 

3. 经组织学或细胞学证实的，不可切除的局部晚期或转移性 肝细胞癌。

4. 巴塞罗那临床肝癌分期系统[BCLC]分级为 B 或 C，如果是 B 级，受试者必须是不适合手术和/或局部治疗，或手术和/ 或局部治疗后出现疾病进展，或受试者拒绝手术和/或局 部治疗。

5. Ib 期，受试者接受目前针对 HCC 的标准系统治疗失败或 不适合标准治疗。II 期，受试者从未接受过系统治疗【系 统治疗主要包括：化疗、分子靶向用药物（如酪氨酸激酶 抑制剂，TKI）、免疫治疗（如抗 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等）、生物治疗（如肿瘤疫苗）、细胞因子等）】。

6. 根据 RECIST v1.1, 受试者至少存在一个可测量病灶。位 于既往疗效照射视野内或局部治疗（介入或消融治疗）区 域内的靶病灶，如果证实发生进展，则认为其可测量。

7. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS） 评分为 0-1。

8. 肝功能 Child-Pugh 评分为 A 级。

9. 预期生存期≥3 个月。 

10.必须（Ib 和 II 期）提供新鲜或存档肿瘤组织（福尔马林固 定-石蜡包埋处理的肿瘤组织样本或 9 张未染色的切片）用 于中心实验室 FGF19 IHC 和 PD-L1 分析。

11.临床实验室筛查标准： 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109 /L  血小板计数≥75×109 /L 血红蛋白≥90g/L  天冬氨酸转移酶（AST）或丙氨酸转移酶（ALT）≤5 倍正常范围上限（ULN） 总胆红素≤2×ULN 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 ×ULN 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率（ CL ） ≥ 60mL/min（Cockcroft-Gault 公式） 女性 CrCl=（140-年龄）×体重（Kg）×0.85  72×血清肌酐（mg/dL） 男性 CrCl=（140-年龄）×体重（Kg）×1.00  72×血清肌酐（mg/dL）

12.患有丙肝病毒(HCV)感染受试者，如 HCV RNA 阳性，应 接受当地已获批和可用的抗 HCV 的治疗药物。

13.患有乙肝病毒(HBV)感染受试者，筛选时 HBV DNA 必须 ≤ 2000 IU/ml。 HBV DNA（+）受试者，在研究治疗开始之前至少接 受 14 天抗 HBV 治疗（依据当地标准治疗进行），且愿意在研究期间继续接受治疗。 HBsAg（+）和/或 HBcAb（+）受试者，在研究期间 根据研究者医嘱，必要时接受抗 HBV 治疗。

14.女性育龄期受试者，必须在随机前 7 天内进行血清妊娠试 验呈阴性。除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性 受试者，育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣必须同 意从签署知情同意书（ICF）开始直至使用最后一剂研究 药物后至少 6 个月内采取有效的避孕措施。

肝癌二线国内相关临床试验

试验题目

 评价 HLX10（PD1） 联合 HLX04 (贝伐珠单抗)治疗晚期肝细胞癌的 II 期临床研究 

适应症

二线治疗晚期肝细胞肝癌

试验目的

评估 HLX10+HLX04 治疗 晚期 HCC 中的安全性和耐受性。 

试验设计

试验分类： 安全性和耐受性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

入组条件

 1.自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书 （Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有 试验程序。

 2.签署 ICF 时年龄 ≥ 18 岁，且 ≤ 75 岁。

 3.经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试 者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准。

 4.经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败 或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、 仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗。

 5.巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer ， BCLC）（附录一）C 期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的 BCLC B 期也可入组。

 6.由 IRRC 根据 RECIST v1.1（附录二）要求评估的至少有一个可 测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、 TACE、超声聚焦刀等）。

 7.既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须 ≥ 2 周且治疗相 关 AE 恢复至 NCI-CTCAE ≤ 1 级（脱发除外）。

8.研究药物首次用药前 7 天内的 Child-Pugh 肝功能评级（附录 三）：A 级与较好的 B 级（ ≤ 7 分）。 

9.研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG 体力状况评分（附录四）是 0 或 1。

10.预计生存期 ≥ 12 周。 

11.HBsAg（-）并且 HBcAb（-）的受试者允许入组；如果 HBsAg （+）或者 HBcAb（+），则 HBV-DNA 必须≤ 500 IU/mL 方可入组， HBV-DNA 升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV 抗体（-） 或者 HCV-RNA 阴性的受试者允许入组；如果 HCV-RNA 阳性，则受 试者必须 ALT、AST ≤ 3×ULN 方可入组。存在乙肝及丙肝共同感 染的受试者需排除。

 12.主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落 刺激因子（CSF）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5&times;10+E9/L；血小板（PLT）≥ 75&times;10+E9/L；血红蛋白（Hb） ≥ 90g/L。肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5&times;正常值上限（ULN）； 谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 5&times;ULN（HCV-RNA 阳性受试者除外）； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5&times;ULN（HCV-RNA 阳性受试者 除外）；白蛋白≥ 30 g/L。肾功能：肌酐（Cr）≤ 1.5&times;ULN； 如 > 1.5&times;ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时 间（APTT）≤ 1.5&times;ULN；凝血酶原时间（PT）≤ 1.5&times;ULN；国 际标准化比值（INR）≤ 1.5&times;ULN。尿常规/24 小时尿蛋白：尿 蛋白，尿蛋白定性 ≤ 1+；如 ≥ 2+，则需进行 24 小时尿蛋白检 查，如 24 小时尿蛋白 < 1g，则允许入组。 

13.女性受试者必须满足：绝经（定义为至少 1 年内无月经，且除 绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前 7 天内 的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率 < 1%的避孕 措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药 物末次给药后至少 120 天）（年失败率 < 1%的避孕方法包括双侧 输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、 释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器），而且不得哺乳。

 14.男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕 措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试 者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少 120 天 内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考 临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的 可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵 期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。 

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