幽门螺旋杆菌的诊治

幽门螺杆菌感染的诊治现状

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是定植于胃粘膜表面及粘膜层的微需氧菌，自1983年澳大利亚学者Warren和Marshall首次从慢性胃炎患者胃粘膜中分离培养出该菌以来，经过近20年的不懈努力，人们发现H.pylori与消化系统的许多疾病相关，改变了人们对慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等常见的胃十二指肠疾病的认识，从而极大地提高了此类疾病的防治水平。目前，人们对H.pylor的诊断和治疗中的许多问题逐渐形成了共识。开封市中心医院全科谢杰

H.pylori为革兰氏阴性的螺杆状细菌，其生长营养需求较高，适合于微氧环境，H.pylori能定植于低pH值的人胃环境中是依赖于其所具有的毒力因子即定植因子（尿素酶、鞭毛、粘附素、蛋白酶）、维持因子（超氧化物歧化酶、抑酸蛋白、磷脂酶）、细胞空泡毒素（VacA）、细胞毒素相关蛋白(CagA)。

H.pylori的感染率发达国家显著低于发展中国家，亚太地区感染率可达20%~90%。H.pylori一般主要是从儿童时期获得，其在人与人之间的传播主要是密切接触后的口-口和（或）粪-口途径，并且除非治疗否则终生存在。

H.pylori致病机制仍并不完全明确。目前一般认为H.pylori可依赖其本身动力、黏附机制、尿素酶等穿透黏液层，定植于胃黏膜上皮表面和黏液底层产生致病因子如代谢产物、酶、毒素、自由基及各种细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等）、脂多糖等诱导黏膜局部炎症和机体全身免疫反应，损伤胃黏膜，而其诱导释放的炎症介质和生长因子还能促进黏膜上皮细胞增殖。另一方面脂多糖、氨及p53蛋白的高表达等可诱导上皮细胞凋亡，当增殖和凋亡失衡时则可能会发生消化性溃疡或胃癌等。

一、幽门螺杆菌（H.pylori）相关性疾病

1．H.pylori相关性胃炎

H.pylori引起的胃炎是最常见的慢性感染，在欠发达地区可高达100%，其病理学特点为上皮细胞脱落、变性，慢性炎性细胞浸润，萎缩，肠化生等，可分为浅表性胃炎和萎缩性胃炎，根据炎症部位的不同又可分为胃窦炎、胃体炎和全胃炎。临床上可无症状或伴有消化不良症状。

2．H.pylori相关性消化性溃疡

目前认为H.pylori导致十二指肠球部溃疡（DU）的原因是：H.pylori在发生了胃上皮化生的十二指肠黏膜上定植，损伤其黏膜；H.pylori感染后导致的高胃泌素血症，使得胃酸分泌增加；H.pylori在胃内产生的细胞毒素、炎性介质损伤十二指肠黏膜。研究发现80%~100%的DU患者存在H.pylori感染，根除H.pylori不仅加速溃疡愈合，而且降低了其复发率。

H.pylori与胃溃疡（GU）关系密切，H.pylori致GU的机制可能为在慢性胃炎的基础上胃黏膜屏障受损所致。Barry Marshall认为GU70%来自于H.pylori感染，其他则多为NSAIDs, 而H.pylori与NSAIDs的关系目前争论似已结束，现在认为H.pylori和NSAIDs是消化道溃疡的两个独立的危险因子，最新的病例对照资料显示单纯根除H.pylori不足以预防NSAIDs引起的溃疡，长期使用NSAIDS前根除H.pylori可降低NSAIDs溃疡的发生率，使用NSAIDs过程中根除H.pylori不能加速NSAIDS溃疡的愈合。

3．胃癌

已知胃癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，它是H.pylori感染、环境因素、宿主因素之间相互作用的结果。感染H.pylori并不一定会发生胃癌，但多数研究均证明H.pylori感染增加了胃癌的危险性。欧洲13个国家的17个研究中心参与的流行病学研究表明H.pylori感染与胃癌的发生和死亡相关，H.pylori感染每增加10%，胃癌死亡率增加18%，胃癌发病率增加27%。Watanabe和他的同事通过H.pylori诱导出健康蒙古沙土鼠的胃癌模型为H.pylori感染可导致胃癌提供了直接的证据。H.pylori感染导致的不同临床结局，关键因素是H.pylori感染后所致胃炎的严重程度和病变分布，胃黏膜有严重炎症、低酸分泌和萎缩的情况下可往往发生胃癌。

4．H.pylori与胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤

正常胃黏膜缺乏淋巴组织，胃黏膜相关性淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤的发生、发展依赖于H.pylori的感染，细菌感染后通过直接（自身抗原）和间接（H.pylori特异性的肿瘤内T细胞）的免疫刺激作用引起了活跃的B细胞亚群的增生以及自由基的释放，从而引起遗传的异常和反应性B细胞的恶性转化。临床实验证实大约77%的胃MALT淋巴瘤在根除H.pylori后可得到完全缓解，大多数病人在根除H.pylori后12月内即达到缓解。根除H.pylori后肿瘤消失的时间不一，从几周到数月不等，可通过随后的内镜检查和胃黏膜活检进行随访。对于那些H.pylori再感染而导致复发的患者仍可通过根除H.pylori来治愈。

5．H.pylori与胃食管反流病（GERD）

H.pylori与GERD的关系历来是有争议的，虽然至今它们的关系仍无肯定的结论，但2000年Maastricht-2共识报告及我国2003年安徽桐城全国HP共识会议均认为根除H.pylori与多数GERD无关，一般不加重已存在的GERD，理论上认为H.pylori分泌的氨可中和酸，胃体胃炎时酸的分泌受到抑制，胃泌素释放增加可致LES张力增高，因而H.pylori对食管具有一定的保护作用。但Malfertheiner的一项研究表明即使是在有以胃体炎症为主的胃溃疡病人中根除H.pylori并没有增加烧心感发生的危险性。H.pylori阳性、需长期服用质子泵抑制剂（PPI）的GERD患者，H.pylori可能会诱发或加重黏膜萎缩，从而有可能增加胃癌发生的危险，因此此类患者应根除H.pylori。

6．H.pylori与功能性消化不良（FD）

H.pylori感染与FD的关系仍不明确。对FD是否根除H.pylori也有争议。FD是指局限于上腹部的疼痛或不适，在过去的12月中症状至少存在12周，经内镜等检查未发现可解释症状的器质性病变。其病因和发病机理不明，目前认为是多种因素引起的临床综合征，H.pylori感染可能是其病因之一。Maastricht-2共识报告认为对有H.pylori感染的FD患者进行根除治疗，且首诊检查选择无创检查，可达到好的费用-效益比（cost-effecttive）。但国内意见认为对FD患者，胃镜是优先考虑的检查方法，根除H.pylori可使大多数病人胃黏膜炎症消退，并可降低胃癌发生的危险性，但仅能使少数病人的消化不良症状缓解。

7．H.pylori与胃肠外疾病

近年来人们发现H.pylori感染除了与消化系统疾病有密切关系外，其与胃肠外疾病似有关联。如H.pylori感染可增加心脑疾病的危险因素，引起心肌缺血、坏死，以及脑卒中的发生；H.pylori感染导致的胃泌素增加可刺激同为来自于内胚层的呼吸道上皮的增生，从而可能与肺癌的发生、发展有关；硬皮病、酒渣鼻患者根治H.pylori后临床症状可得到明显改善。此外，H.pylori感染与特发性血小板减少性紫癜（ITP）、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺疾病等之间的关系也引起了人们的关注。其可能机制是H.pylori感染作为一种慢性持续性感染，通过慢性炎症免疫反应、毒素的释放、自由基的生成等引起感染局部和远处损害，从而导致或加重除胃肠疾病以外的其他系统的疾病。当然，这些方面临床上尚有许多问题远未解决，其因果关系如何有待于阐明。

二、幽门螺杆菌（H.pylori）感染的诊断

1．诊断方法

随着对幽门螺杆菌（H.pylori）研究的不断深入，其实验诊断技术也日趋完善和准确。目前对H.pylori感染的诊断标准原则上要求可靠、简单，以便于在临床上实施和推广。根据检查时是否要行内镜检查可将检查方法分为二类：非侵入性和侵入性。

（1）非侵入性检查法

①尿素呼气试验（UBT） 该方法利用H.pylori能产生尿素酶的特点，将用13C或14C同位素标记的尿素让受检者口服，H.pylori产生的尿素酶可将尿素分解产生的13CO2或14CO2，通过检测13C丰度或14C的活力可判断受检者感染H.pylori的状况。此方法目前被认为是除细菌培养以外的“金标准”。根据使用的同位素不同又可分为13C和14C呼气试验，二者各有优缺点，13C无放射性，使用安全，但费用昂贵，14C价格低，但具有放射性，大规模应用可造成环境污染，临床上可根据不同的要求和条件选用。当尿素被上消化道其他产尿素酶细菌分解后可造成UBT结果的假阳性，而呼气收集不足、胃手术史、近期服用过抗生素、铋剂和PPI等均可造成假阴性。因此在判断是否根除时应在停药4周后检测，对于近期使用PPI的患者可在停用PPI1~2周后检测。

②粪便抗原检测(HpSA) 此方法是近两年来发展起来的一种非侵入性检查方法，美国FDA已批准其正式应用于临床，我国近两年也在临床上逐步推广。该方法采用酶联免疫分析双抗体夹心法直接检测粪便中的H.pylori，不需要口服试剂，操作简单，适用于所有年龄和发病类型的患者，无毒副作用，敏感性和特异性均高，国外一项大型研究表明其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为95%、91.9%、92.1%、90.5%。与UBT一样，HpSA试验也受到PPI、铋剂使用的影响，所以一般应在停药1~2周后再行检测。由于HpSA试验具有UBT一样的准确性和可靠性，且价格更低，因此这是一种很有前途的检查方法，将来有可能会替代UBT而广泛应用于临床。

③血清学试验 由于H.pylori菌体表面存在多种抗原组分如尿素酶、黏附素和鞭毛素成分及细胞毒素可引起宿主的细胞和体液免疫反应，其中IgG型抗体产生后可长期存在，所以目前的血清学试验主要是检测血清中IgG型抗体。该方法快速、简便，敏感性高，适合于流行病学调查，并且通过检测CagAIgG抗体还可检出毒力菌株。但是须说明的是因为H.pyloriIgG抗体可长期存在，试验阳性只表明曾感染过H.pylori，不能证明现症感染。

（2）侵入性检查法

①细菌培养 H.pylori分离培养是判断其感染的直接依据。方法是取胃黏膜活检标本后，尽快（4小时内）接种在固体培养基上，置于37的微需氧环境中，大约10天后观察菌落形态以及作生化鉴定从而判断是否存在H.pylori感染。该试验是诊断H.pylori 感染的“金标准”，但其所需费用高，费时较长，技术要求高，所以一般只用于科研工作。

②快速尿素酶试验（URT） 由于H.pylori具有较强的尿素酶活性，可水解尿素产生氨和CO2，氨可引起pH值增加，从而使pH指示剂颜色改变，URT就是利用此特点而发展的一种方法。具体方法为经胃镜取活检，取材部位一般应在胃窦及胃体小弯处，尽量避免有溃疡、糜烂和肿物的部位活检。URT具有很高的诊断准确率，所需费用低，诊断速度快，因而是胃镜室诊断H.pylori感染最常用的方法。但室温过低、取材小、以及服用PPI、铋剂或抗生素等均可出现假阴性，而胆汁反流时则可出现假阳性。

③组织学检查 由于H.pylori具有典型的形态特点，其在胃黏膜上可呈“S”、“C”或“海鸥状”，因此将活组织包埋、切片后可通过HE染色、Giemsa染色、Warthin-Starry银染色等直接观察H.pylori的感染，其优点是可同时进行胃黏膜的病理学诊断且特异性较高，但敏感性稍低，且易受活检及观察者等因素的影响。但常规染色以外利用H.pylori抗体的免疫组织化学法却是一个高敏感和特异的方法，它是组织学检测的“金标准”。

④聚合酶链反应（PCR） 部分H.pylori基因序列目前已明确，这使通过PCR检测H.pylori感染成为可能。将黏膜标本作匀浆处理后加以裂解液获得足够DNA，然后与引物、核苷酸及Taq酶等一起在PCR仪上扩增，所得产物行琼脂糖凝胶电泳分析。PCR诊断快速、敏感，对胃黏膜标本要求低，新鲜和石蜡标本均可应用。但由于其敏感性高，易因为交叉污染而导致假阳性结果。目前该方法仅用于分子流行病学和鉴定H.pylori菌株等研究。

2．诊断标准

根据2003安徽桐城共识意见，用于临床H.pylori的诊断：任1项现症感染的诊断方法阳性即可诊断H.pylori感染；用于科研的诊断：细菌培养阳性或其它任两项阳性

3．根除H.pylori后的疗效判断

2003安徽桐城共识意见认为明确是否根除的检查时间应在治疗结束至少4周以上，方法建议采用UBT或HpSA，如临床上需要进行内镜检查，也可采用活检标本检测，此时标本应同时取胃窦、胃体部位。临床判断可仅用RUT，，科研判断时则要再加上一项基于活检标本的检查，两种方法均阴性时可定为H.pylori根除。

三、幽门螺杆菌（H.pylori）感染的治疗

幽门螺杆菌（H.pylori）自发现以来已证实与许多疾病有关，1994年国际癌症研究中心更是将其定为人类胃癌的第一类致癌物，因此对其治疗的研究一直是H.pylori研究领域的热点，但仍有许多争议的问题、疑惑，过去的10多年里人们对治疗方面提出了许多方法和建议，变化之快使许多医生迷失了方向。因此，形成一个共识就成为必要。2000年欧洲Maastricht-2共识，以及2003年在此基础上结合我国国情形成的安徽桐城共识意见，在①谁应该治疗（适应症问题）？②如何治疗（治疗方案问题）？③如何避免或克服耐药问题？等等诸如此类问题上至少给了我们到目前为止一个较为明确的解释。

1．治疗适应征—治疗对象的选择

关于H.pylori感染治疗的适应症，国内外均有自己的标准，我国的标准与欧美及亚太地区大体相同。Maastricht-2共识中基于5个水平（①设计良好有恰当对照的研究；②设计良好的定群或病例对照研究，稍有缺陷的研究，有说服力的间接依据；③病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；④临床经验⑤无充足证据可形成意见）论据基础上在3个水平（①极力推荐②劝告③不确定）上做推荐。其中极力推荐的适应征：①消化性溃疡②MALT淋巴瘤③萎缩性胃炎④胃癌术后⑤胃癌患者一级亲属⑥个人强烈希望治疗者。而在劝告指征中则包括了FD、GERD、NSAIDs应用者。我国安徽桐城共识意见中的具体治疗指征，见表1。

表1 Hp的根除指征

H.pylori阳性的下列疾病 必须 支持 不明确

消化性溃疡 √

早期胃癌术后 √

胃MALT淋巴瘤 √

有明显异常的慢性胃炎 √

计划长期使用NSAIDS √

部分FD √

GERD √

胃癌家族史 √

个人强烈要求治疗者 √

胃肠道外疾病 √

2．如何治疗—治疗方案的选择问题

在 Maastricht-2共识中将第一次和第二次根除方案综合起来进行考虑，其中一线治疗：PPI（RBC）标准剂量每日两次+克拉霉素500mg（C）每日两次+阿莫西林1000mg每日两次（A）或甲硝唑500mg（M）每日两次，至少服用7天。二线治疗：PPI标准剂量每日3次+次枸橼酸铋120mg每日3次+甲硝唑500mg 每日2次+四环素500 mg每日3次，至少7天。如再次治疗失败，则应根据患者具体情况进行处理。

我国学者在此基础上结合本国实际，在安徽桐城共识意见中提出了符合我国实际情况的治疗方案，见表2。

表2 推荐的根除Hp治疗方案

药物及剂量 疗程

一线方案

PPI/RBC（标准剂量）+A（1.0g）+C(0.5g) Bid×7d

PPI/RBC（标准剂量）+M (0.4g) +C(0.5g) Bid×7d

PPI/RBC（标准剂量）+ A（1.0g）+F(1.0g) 或M (0.4g) Bid×7d

B（标准剂量）+ F(1.0g) 或M (0.4g)+ C(0.5g) Bid×7d

B（标准剂量）+ M (0.4g)+T(0.75g或1,00g) Bid×14d

B（标准剂量）+ M (0.4g)+ A（1.0g） Bid×14d

二线方案

PPI（标准剂量）+ B（标准剂量）+ M（0.4g,Tid） Bid×7-14d

+T(0.75或1.00g)

PPI（标准剂量）+ B（标准剂量）+ F(1.0g) Bid×7-14d

+T(0.75或1.00g)

3．如何避免耐药的产生

我国是一个人口大国，H.pylori感染率高，如何避免耐药菌株的产生，不仅可提高根除率，而且可节省医疗卫生资源。在安徽桐城共识意见中提出了以下建议：①严格掌握H.pylori根除的适应征，选用正规、有效的治疗方案；②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；③加强基层医生对H.pylori治疗知识的普及和更新；④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前应先做药敏试验，避免使用对H.pylori耐药的抗菌药；⑤不断开发治疗H.pylori的新药，包括中西医结合治疗；⑥由于H.pylori的耐药，PPI三联方案必要时可使用2周；⑦对一线治疗失败者改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其它药物如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等；⑧努力研究开发H.pylori疫苗，让H.pylori感染的免疫防治变成现实。

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