热点话题 | 阴雷副教授：AR-V7 检测在激素抵抗性前列腺癌序贯治疗决策中的临床价值

背景

前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病，雄激素受体 (AR) 是前列腺癌系统性治疗的主要分子靶点之一。而在激素抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗中，AR 也仍然是一个主要的分子靶点。

其原因在于: 前列腺癌对于系统性治疗的耐药性主要来自于 AR 基因的扩增，突变，以及剪接变异体突变 (AR-Vs) 等变异的驱动。因此，临床中 CRPC 患者在接受靶向 AR 轴的新型内分泌治疗药物如阿比特龙和恩杂鲁胺等治疗时，仍可显示出显著的反应效果。

AR-Vs 是失去配体结构域的变异 AR 蛋白，可以在缺乏雄激素的情况下保持自发持续激活。Antonarakis 等发表于 2014 年的研究发现：循环肿瘤细胞 (CTC) 中的雄激素受体剪接变异体 7 ( androgen receptor splice variant 7 ，AR-V7) 表达情况与新型内分泌药物治疗前列腺癌的效果具有相关性。

虽然 AR-Vs 也可以在未治疗过的前列腺癌组织和良性前列腺组织中检测到，但一般表达水平较低。而 AR-V7 在 CRPC 中的表达则明显升高，目前认为主要是因为基因扩增以及 ADT 治疗诱导的结果。这些特点使得 AR-V7 有望成为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者选择治疗方案时可供参考的潜在标志物。

目的

本综述的目的是比较近期的研究证据并进行评论性分析，在 mCRPC 病例治疗中，通过检测 AR-V7 的表达情况来预判不同方案疗效的可行性。

方法

检索 Medline 和 Cochrane 图书馆近 10 年的文献资料，按照欧洲泌尿学协会 (EAU) 指南对证据水平进行评估。共筛选出 12 组临床试验包含 1629 名患者进行分析。

12 组临床研究中，其中 10 组仅包含 mCRPC 病例 (总例数: 957)，另外 2 组仅包含激素敏感性前列腺癌病例 (总例数: 610)，随访时间为 7 到 140 个月。患者的平均年龄为：66.0—71.0 岁。检验标本来源包括外周血中的 AR-V7 mRNA，外周血 CDC 中的 AR-V7 mRNA，以及组织中提取的 AR-V7。

PRISMA 文献筛选流程图

结果

1、在未接受过新型内分泌药物治疗的患者中， AR-V7 阳性的比例为 18.3%(7.8%-28.8%)，而在接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者中，检测出 AR-V7 阳性的比例更高（> 50%)。

2、在接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的 mCRPC 患者中，AR-V7 阳性患者的 PSA 反应率 (defined as PSA reduction>50%) 为 0%，而 AR-V7 阴性患者的 PSA 反应率为 54.8% (range: 41.9%–64.0%) (P<.001)。

3、相比于 AR-V7 阴性的 mCRPC 患者，所有接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的 AR-V7 阳性患者，包括 CPFS 和 OS 在内的生存相关指标都要更差。(mean CPFS:AR-V7+ 2.9 months; AR-V7- 8.3 months; mean OS: AR-V7+7.6 months; AR-V7- 22.1 months) (CPFS hazard ratio [HR]: 2.3; 95% CI 1.1-4.9; OS HR: 3.0; 95% CI 1.4-6.3)。

而在接受紫杉醇化疗的 mCRPC 病例中，各项研究的结果数据并不一致，一些研究显示 CPFS 或 OS 结果与 AR-V7 状态之间没有相关性 (OS HR 1.6; 95% CI 0.6-4.4; P = .40).

4、在激素敏感性前列腺癌病例中，所分析的数据未显示出 AR-V7 在判断预后方面具有临床意义。

结论

对于 AR-V7 阳性的 CRPC 患者，采用紫杉醇化疗相比阿比特龙或恩杂鲁胺治疗更为有效。而对于 AR-V7 阴性的 CRPC 患者，采用不同治疗方案的临床结果没有发现显著差异。

基于 AR-V7 表达针对 mCRPC 的潜在决策算法

讨论

mCRPC 是前列腺癌的终末阶段，也是对前列腺癌患者生存威胁最大的时期。患者进入 mCRPC 阶段后, 留给医生和患者选择接受有效治疗手段的时间窗很短，因此合理选择有效药物同时优化用药顺序非常重要。

尽管目前已有多个可用于治疗 mCRPC 的药物可供选择，但尚缺少合适的生物标志物供临床医生参考来选择药物和判断预后。本篇论文总结分析了近期一系列关注 AR-V7 的表达在 mCRPC 治疗中临床意义的研究。

研究结果显示: AR-V7 的表达结果与恩杂鲁胺或阿比特龙治疗效果确有联系，根据 AR-V7 的表达情况进行 mCRPC 治疗选择和决策具有临床意义。此项研究的结论，不仅对于 mCRPC 患者选择治疗方案具有临床参考价值，同时对于晚期前列腺癌治疗靶点的选择，以及未来针对不同患者进行个体化、精准性治疗的研究方向提供了进一步支持。

当然，在临床实际工作中，对于所有 mCRPC 患者，是否都应接受 AR-V7 检测，目前还未有确定的结论。

从本篇论文中的数据也可以发现：未接受过新型内分泌药物治疗过的初诊 mCRPC 患者，其 AR-V7 阳性的比例不到 20%，在接受治疗以后，AR 受体的突变进程在不断变化，AR-V7 阳性的比例也随之升高。

同时，在帮助 mCRPC 患者选择治疗方案时，除了 AR-V7，包括患者之前的治疗方案，患者肿瘤负荷，药物安全性以及患者的体能状态也是必须加以考虑的重要因素，因为既往研究显示这些因素也对患者预后有明确的影响。

总之，对于 mCRPC 患者的治疗方案选择来说，临床医师目前的选择更多，但挑战性也在增加。应该尽可能全面的考虑所有可能与预后及治疗效果相关的因素，熟悉各种药物的特点，安全性，最后帮助患者制定出有针对性的优选治疗方案。

参考文献

Sciarra A. Medicine (Baltimore). 2019 May;98(19):e15608. doi: 10.1097/MD.0000000000015608.