卡尔曼综合征 转自老K指南

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）诊治专家共识

中华医学会内分泌学分会性腺学组

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IdiopathicHypogonadotropic Hypogonadism, IHH）是一种较常见的内分泌疾病，其中伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素性性腺功能减退症（卡尔曼氏综合征）较为罕见。因发病机制、临床表现和治疗方法较复杂，因此很多临床医生对疾病的正确诊治存在诸多疑惑。为规范和提高IHH诊治水平，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制定本共识，以供临床参考。

定义

因先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症。临床根据患者是否合并嗅觉障碍分为两大类：有嗅觉受损者称为卡尔曼氏综合征（Kallmannsyndrome，KS）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic HH，nIHH)。

病因学

目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1-2种IHH新致病基因。

虽有研究提示，FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心对IHH患者进行致病基因筛查，积累更多临床经验，增加对疾病的认识。

临床表现

1、第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2、骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨质疏松症。

3、嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4、其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

诊断

男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

1病史关注以下临床表现：出生史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问勃起和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。2查体对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。3辅助检查一般检查：肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。性激素：FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。其他相关激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（8am）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH。影像学检查：鞍区MR，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声和骨龄。
骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄>12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。HCG兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌注HCG 2000-5000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌注HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定D0，D4，D7，D10和D14睾酮水平。睾酮≥100ng/dl提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥300ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MR扫描（可选）,可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。

鉴别诊断

1、多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。

2、体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。

3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。

4、慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等，可致青春发育延迟。

5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；

6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。

7、儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。

8、高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。

男性治疗1睾酮替代治疗IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg 3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg 肌注1/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg 2/日～80mg 3/日或十一酸睾酮注射剂 250mg 肌注 1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。小于18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg 1~2/日，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。2HCG/HMG联合治疗适用人群：有生育需求的IHH患者。原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。剂量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和?HCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。3脉冲式GnRH泵治疗适用人群： 有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。

女性治疗

无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

1雌孕激素替代治疗尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇0.5-1mg 1/日）6-12个月；然后增加雌二醇剂量（戊酸雌二醇 2mg 1/日）6-12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg 1/日×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性阴道出血）。治疗的前2年，间隔2-3个月随访一次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6-12个月随访一次。2促排卵治疗脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2-3个月随访一次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近100%。

其他治疗相关的注意事项HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（500-1000IU 肌注 每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。