华法令的规范使用

Smile医生谈华法令的规范使用上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院放射介入科刘玉金

《名医谈健康》本期名医：张强医生微博开通：http://weibo.com/i/drsmile

     张强(同济大学附属东方医院血管外科主任、上海沃德国际医疗中心首席血管专家）

华法令作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、心脏瓣膜置换手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法令的优点。但是，不少医务人员对华法令缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。

在讨论规范使用华法令之前，必须对这个药物做一个初步的了解。

华法令的英文名称Coumadin，中文翻译：华法令、华法林。化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。二是华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。

华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法令。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。

使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。

按照理论来说，华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。

对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。

下面介绍一下华法令的用药和剂量调整技巧和经验。华法令使用的目标INR值为2.0~3.0为好。大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量逐步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。

用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。经验证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数，这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。

如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。

影响INR的因素有许多，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。
某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。这些药物有：（一）广谱抗生素：抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；（二）抗血小板药物如阿司匹林：可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法令的浓度增高，作用增强；（四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法令的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法令的作用减弱。

食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。

为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。
华法林的应用应该严格掌握适应症，排除可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。

华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测INR条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林，国外的研究证明这种方法抗凝效果差，但是出血风险并不会降低。

 INR增高或出血的情况如何处理呢？一下方法供参考：据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。2． 如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 2~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。

虽然华法令是应用最为广泛的抗凝剂，但是在以下情况仍被视为使用禁忌症：

（1）妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12周以后可以使用华法林。

（2）近期或打算进行下列手术：1．中枢神经系统2．眼部手术3．大的创伤性手术

（3）出血或者出血倾向1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2．血液系统疾病3．视网膜疾病4．脑出血5．颅内动脉瘤6．主动脉瘤或者主动脉夹层7．心包积液8．细菌性心内膜炎

（4）先兆流产、先兆子痫和子痫

（5）缺乏PT/INR监测设备

（6）无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合

（7）经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤

（8）腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作

（9）重度高血压或血压不能控制

（10）对华法令或其他双香豆素类过敏者

（11）从事激烈碰撞运动或是工作环境者

最后要强调的是：华法令的规范使用，应该成为血管外科医生必须掌握的临床技能，也是对病人治疗效果和用药安全性的高度负责。