肾上腺肿瘤

肾上腺肿瘤  肾上腺由皮质和髓质构成。皮质约占腺体的80-90%,由外至内可分为：球状带，约占皮质的15%，主要分泌盐皮质激素并受肾素—血管紧张素系统的调节；束状带最厚，约占皮质的75%，主要分泌糖皮质激素；网状带与髓质相接，约占皮质的10%，可产生雄激素和雌激素。束状带、网状带是一个整体，受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节。髓质位于腺体中心，髓质细胞，又称嗜铬细胞，分为：产生去甲肾上腺素细胞（80%）和产生肾上腺素细胞（20%）。 兰州大学第二医院泌尿外科王培龙
肾上腺肿瘤根据来源和部位分为皮质和髓质肿瘤。皮质肿瘤主要包括发生在束状带和网状带的库欣腺瘤、腺癌和发生在球状带的醛固酮腺瘤、腺癌。髓质肿瘤主要是嗜铬细胞瘤。此外，还有不具备内分泌功能的非功能性肾上腺肿瘤，如肾上腺囊肿、肾上腺髓性脂肪瘤、神经母细胞瘤等。
一、 病因、发病机制：肾上腺肿瘤原因不清楚。有报道ACTH刺激与肿瘤的关系； P53基因丢失、突变、重组、失活与肾上腺癌瘤的关系；17P染色体等位基因缺失与肾上腺皮质癌相关等。
二、 诊断和鉴别诊断
（一）对肾上腺皮质肿瘤的诊断分两步：第一步，先确定是否存在皮质醇增多症或醛固酮增多症；第二步，确定是哪一种肿瘤引起。门诊多由症状或体检发现占位而进一步检查。库欣综合征如脸圆红、向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄、下肢变细等，行ACTH、24hUFC、血F节律以及血压监测等，肾上腺薄扫CT+三维重建；合并高血压及低血钾所致的软瘫乏力等多行醛固酮增多症筛查，卧立位试验检测肾素、血管紧张素及醛固酮的水平，同样行肾上腺薄扫CT检查；有严重持续或阵发性高血压、心悸、出冷汗和头晕等症状者，不除外嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，需测定24h尿儿茶酚胺或血MN和NMN，功能定位可行MIBG显像或奥曲肽显像。

1、库欣腺瘤：如上有典型的临床表现。确定皮质醇症需做小剂量地塞米松抑制试验。标准两日试验：服药前一天，收集24小时尿标本（通常从上午8时至次日上午8时）测17-OHCS，游离皮质醇及肌酐。收集完尿液后开始服用地塞米松，0.5mg/次，每6小时一次,连服用8次。继续收集尿液，最后一次口服地塞米松6小时后尿标本收集完毕，可采血测皮质醇及ACTH（也可以不采血）。比较服药前一天及服药第二天24小时尿17-OHCS或UFC含量，正常反应为服药第二天，17-OHCS低于6.9umol/24小时尿（2.5mg/24小时尿），或UFC〈55nmol/24小时尿（20ug/24小时尿）。根据北京协和医院资料，以17-OHCS为指标，其符合率为84.7%；以UFC为指标，其符合率为89.7%。单日过夜法：即在23点30分至24点之间顿服地塞米松1.0mg或1.5mg，测对照日及服药次日上午8时血浆皮质醇。若服药后上午8时血皮质醇低于140nmol/L（5ug/dl）为被抑制。皮质醇症患者不被抑制。过夜法符合率90%。本试验对皮质醇症具有重要价值。在确定诊断时需排除大量应用糖皮质激素或ACTH引起的医源性皮质醇症、长期饮用酒精饮料引起的假性库欣综合征以及单纯性肥胖症等。
目前，就国内条件来说，大剂量地塞米松抑制试验仍然是病因鉴别诊断的最主要手段，可靠性约80%。方法与两日法小剂量地塞米松抑制试验相同，只是把口服地塞米松剂量由每次0.5mg增加到2mg即可。正常人24小时尿17-OHCS抑制到6.9umol/24小时尿（2.5mg/24小时尿），尿游离皮质醇低于28nmol/24小时尿，血皮质醇和ACTH浓度低甚至测不出。库欣综合征患者，尿17-OHCS及游离皮质醇明显被抑制，大多数被抑制达50%或更多，原发性肾上腺皮质肿瘤及异位ACTH综合征患者不能被抑制。血ACTH及相关肽N-POMC测定对于ACTH依赖型、非依赖型的鉴别近于100%的可靠性。正常值（放免法）：血浆ACTH：上午8时 2.31-18pmol/L（10.5-82pg/ml）；下午4时 1.7-16.7pmol/L（7.6-76pg/ml）；午夜0-8.7pmol/L（0-39.7pg/ml）。血浆N-POMC基础值≤100pg/ml血浆或≤182.9±78.2pg/ml血清。肾上腺皮质醇瘤或癌患者血ACTH被抑制到正常值以下。ACTH依赖性皮质醇症均高于正常或在正常范围内，其中异位ACTH综合征患者血浆ACTH水平一般都高于100pg/ml，个别超过1000pg/ml，约60%患者超过300pg/ml。
对于血ACTH和/或N-POMC水平低于正常，大剂量地塞米松试验不被抑制者，必须经肾上腺CT扫描以确定是否由有肿瘤。CT扫描对肾上腺占位性病变的阳性发现率，几乎可达100%。此外，放射核素检查，如131I-标记胆固醇静脉注射后肾上腺区显影及PET，特异性强，准确率高，但尚未普遍应用。在采用CT、放射核素等方法不能得到正确诊断时，特别是肾上腺微小肿瘤的定位，甚至定性，常需采用高选择性肾上腺动、静脉造影的方法。
肾上腺腺瘤和腺癌的鉴别一般不难，CT表现不一样。腺瘤CT表现：病侧肾上腺增大，形态失常。在肾上腺部位可见圆形或椭圆形肿块，边缘光滑，有完整包膜，肿瘤的密度可为等密度或低密度，一般均匀，库欣腺瘤大小约2-100px，中等度强化，对侧肾上腺表现正常或萎缩较小。腺癌CT表现：密度不均匀，体积相对较大，边缘不整齐且有钙化，容易侵犯邻近组织、器官，常有淋巴及血管受侵。如有转移，则肯定为恶性。24小时尿17-KS测定对鉴别两者有特殊价值。正常值：女性 17-52umol/24小时尿（5-15mg/24小时尿）；男性 34-69umol/24小时尿（10-20mg/24小时尿）。良性肿瘤正常或偏低，恶性肿瘤可超过正常值数倍。
2、产生醛固酮的肾上腺皮质腺瘤、腺癌（又称为醛固酮瘤、恶性醛固酮瘤）
临床上有以下情况需考虑原醛症：①儿童、青少年患高血压；②高血压经降压治疗后效果不明显；③高血压伴有自发性低血钾或容易促发低血钾者；④高血压伴有周期性麻痹或肌无力，且麻痹发作后仍有低血钾或心电图有低血钾表现者。
当怀疑是原醛症时进一步行实验室检查：①血钾 血钾偏低，平均值为2.24mmol/L，最低者为1.4mmol/L。也有一部分人呈间歇性低血钾；②血钠 往往正常或略高于正常。平均值为142.7mmol/L；③血CO2CP 一般正常高值或高于正常，晚期伴有肾功能障碍者可以不高； ④尿钾 24小时尿钾排泄量一般超过30mmol/24小时，文献报告尿钾平均54.9 mmol/24小时；⑤血醛固酮 如大于186.6umol/L，则有诊断价值；⑥血浆肾素活性 原醛症者肾素活性不超过2.46mol/L.h（3.0ng/ml.h）；⑦醛固酮抑制试验 本试验是确诊原醛症的关键。常用检查方法采用口服氯化钠。试验前需停用一切影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物。开始前留取24小时尿测定醛固酮、钾、钠、肌酐、皮质醇，同时抽血测定血钾、醛固酮、皮质醇、肾素活性。每天氯化钠摄入总量10-12g，共4-5天。最后清晨抽血及留24小时尿重测上述指标。如尿钠排泄量超过200mmol/24小时，则试验比较可靠。整个试验过程需继续补钾。正常人尿醛固酮排出量被抑制到27.7-38.8nmol/24小时（10-14ug/24小时）以下。原醛症病人，血浆醛固酮水平仍在554pmol/L（20ng/dl）以上，尿醛固酮值在38.8nmol/24小时（14ug/24小时）以上。总之，高血压患者，如醛固酮分泌增多、有自发性低血钾合并高尿钾、血浆肾素活性降低，高醛固酮分泌不被高钠饮食抑制，而糖皮质激素分泌正常者，即可确诊为原醛症。
原醛症95%为腺瘤和特发性皮质增生。所以病因鉴别主要是腺瘤和特发性增生之间的鉴别。①体位试验及血浆18-羟皮质酮测定：特发性皮质增生血醛固酮水平在站立试验后至少增加33%，而腺瘤则无明显增加。立位试验准确性85%。清晨8时血浆18-羟皮质酮值：腺瘤超过100ng/dl，特发性皮质增生则少于100100ng/dl，准确率80%。②赛庚啶试验 口服赛更庚啶8mg，于服药前后每半小时取血一次，共4次，历时2小时，测血浆醛固酮。大部分特发性皮质增生患者血浆醛固酮下降4ng/dl以上，或较基值下降30%以上，多数病人在服药后90分钟下降最明显，平均下降约50%。醛固酮瘤患者血浆醛固酮无变化。③CT扫描 是检诊醛固酮瘤的首选方法。特发性皮质增生表现为双侧肾上腺大小正常或增大；腺瘤单发，多在一侧，大小约1-50px，强化程度低，薄层（8.75px）扫描CT对25px以上瘤体检出率高达90%。④同位素碘化胆固醇扫描 是目前国内正在普遍应用的诊断方法，准确率70-90%。腺瘤比正常肾上腺摄取较多的放射性标志物，扫描仪上显示一个放射性浓集的热区，用地塞米松后不被抑制，而皮质增生摄取量正常，可被地塞米松抑制，皮质癌不显示。⑤肾上腺静脉插管取血 肾上腺静脉采血检测醛固酮和皮质醇其正确率几乎达100%，但它是创伤性检查，导管插入需高度技巧，因此不作常规检查，只有上述检查不能鉴别增生还是肿瘤时才进行。肾上腺恶性醛固酮瘤极少见，约占原醛症1%。目前国际上报道不足50例，国内已发现6例。由于该病罕见，诊断、治疗均缺乏经验，癌肿细胞除分泌大量醛固酮外，往往同时分泌糖皮质激素，因而可见相应临床症状出现，病理学上单凭细胞学检查往往难以作出肯定诊断，只有确实证明血管、包膜有真性细胞浸润或特征性厚壁血管才能确定诊断。发现血行转移，诊断无困难。
（二）嗜铬细胞瘤
1、 定性诊断 嗜铬细胞瘤典型的临床表现就是高血压，血压呈不规则波动，范围较大，或呈阵发性发作，或呈持续性高血压，或呈持续性高血压伴阵发性加剧，平均舒张压≥14Kpa（150mmHg），一般降压药无效或呈反常性反应，应考虑到嗜铬细胞瘤的可能性，需进一步检查。
⑴药理学试验 主要有组织胺激发试验和酚胺唑啉试验。由于两种试验存在的危险，如高血压微象、血压下降、心跳骤停等，国内外已有逐步放弃应用的趋势。
⑵髓质激素的测定
①24小时尿中儿茶酚胺含量 正常成人男为258-891nmol/日，女为239-806nmol/日。本症患者的24小时尿内含量可比正常值高出10-100倍。有医院测24小时尿内香草基杏仁酸（VMA）含量，对诊断也有帮助。近年来 测定metanephrine的含量，假阴性率仅4%。
②血内髓质激素含量测定 血浆内髓质激素含量甚微，甚不稳定，颇难测定，尚未普遍应用于临床。各家测定的正常值也有所差异。一般所公认的范围是去甲肾上腺素为8.87-32.5nmol/L，肾上腺素为0.98-5.16nmol/L。本症的去甲肾上腺素值可显著升高。
2、 定位诊断
⑴B超检查 此项技术对肾上腺区嗜铬细胞瘤的定位检诊比较准确，可显示圆形或卵圆形肿瘤影，与周围组织分隔，有清楚的包膜。 其定位形态准确率可达到89-97%，是一项较好而简便的筛选性检诊方法。
⑵CT、MRI扫描 对怀疑有嗜铬细胞瘤患者诊断价值极高。CT表现为圆形或卵圆形，可见分叶状，边界清楚，呈肾上腺区实质性肿块，CT值30-60Hu，体积大者多有中央液化坏死灶。恶性嗜铬细胞瘤少见，CT表现为瘤体大、外形不规则、密度不均匀及侵犯邻近器官和下腔静脉、包埋腹主动脉等征象。CT诊断准确率95%以上。MRI表现总的形态与CT相似，有人认为特别是对肾上腺外嗜铬细胞瘤检查手段来说，MRI优于CT。
⑶同位素碘苄胍显像（MIBG） 被用于嗜铬细胞瘤的周身探查与诊断，确诊率高达90%。行全身扫描时，既可显示肾上腺外或腹部以外的肿瘤，又能追踪转移癌，比CT优越。
⑷PET-CT是一种新的放射核素技术。PET具有发现常规诊断技术不能找到的原发肿瘤的能力，在肾上腺疾病诊断中尤其良恶性鉴别中有意义。
3、 鉴别诊断
⑴良、恶性嗜铬细胞瘤的鉴别 良性占绝大多数，约90％。仅根据病理切片的组织学表现确定肿瘤的良恶性是比较困难的。恶性嗜铬细胞瘤的诊断，只能是在没有胚胎残存神经节细胞的脏器，如肝、肺、脑、骨和淋巴等有肿瘤生长，或原发瘤局部复发．浸润延及非神经系统组织时乃可成立。
⑵各种原因引起的高血压病 苄胺唑啉试验．儿茶酚胺及VMA测定等有助于鉴别。
三、 治疗及预后
所有肾上腺肿瘤只要有外科手术指征，都应积极手术切除肿瘤。对于有严重并发症不能耐受手术、恶性肿瘤已发生转移者，应行药物治疗、化疗、放疗等。
⑴库欣综合征腺瘤、腺癌 由于肿瘤自主分泌皮质激素，ACTH受抑制，肿瘤外肾上腺皮质和对侧肾上腺皮质萎缩，因此手术日和手术后需补充糖皮质激素。腺瘤手术切除效果佳，预后好。腺癌病史短，发展快，肺、肝、淋巴结转移多见，确诊2/3病例已有局部浸润，抗癌药物疗效不佳，术后5年存活率25%。即使根治术，5年存活率25%。治疗方案：①如不能行根治术，应尽可能广泛切除肿瘤组织，缩小肿瘤体积，增加药物剂量，延长存活时间。即使出现转移，如有条件，再次手术；②双氯苯二氯乙烷 （O,P-DDD）米托坦 是一种肾上腺皮质激素分解药物，可达到药物法肾上腺切除作用；③局部放疗 该法目前还存有争议；④肾上腺皮质激素合成酶抑制剂 如氨基导眠能、甲吡酮、酮康唑等，对改善库欣综合征症状有好处。⑤长春新碱、氟尿嘧啶、环磷酰胺等抗癌药，可单用或联用；⑥干扰素、白细胞介素等免疫制剂均可应用，但疗效不肯定。
⑵原醛腺瘤、腺癌 由于肿瘤自主分泌醛固酮造成病人低血钾、高血钠、高血压，术前应补钾、低钠饮食及应用醛固酮拮抗剂（螺内酯），使病人血电解质恢复正常、血压下降。双侧肾上腺切除则需补充皮质激素。腺瘤手术切除疗效佳。欧洲近年报告治愈率高达80-90%。腺癌病例数极少，其3-5年治愈、生存率尚无确切的统计报告。
⑶嗜铬细胞瘤 充分有效的术前准备是降低或消除手术死亡的关键。嗜铬细胞瘤所分泌的大量去甲肾上腺素及肾上腺素不间断输入身体后，使整个血管床长期处于紧缩病态，血容量锐减。当肿瘤摘除后，血管突然松弛扩张，使血管容积与血容量极不相称，因而立即发生危险且顽固的低血压，并可由此招致死亡。基于这一病理机制变化，目前对嗜铬细胞瘤的术前准备，主要采用α-受体阻滞剂：酚苄明或多沙唑嗪。术前应控制血压力求达到正常范围，心率不宜超过90次/分，红细胞压积45%左右。拟作双侧肾上腺切除，尚需术后补充糖皮质激素。术中应尽量将肿瘤连同包膜及周围组织完整切除，以免肿瘤残留、复发。肿瘤可能多发，特别是儿童、有家族倾向者或多发内分泌瘤病患者，术中应注意探查嗜铬组织分布区域，特别是在切除肿瘤后血压仍难以控制者。术中应操作轻柔、细致，力争早期结扎瘤体供应血管，避免挤压肿瘤，以减少儿茶酚胺释放入血引起高血压。术后应严格控制好血压、心律紊乱。如术前、术中处理得当，术后一般不需依赖去甲肾上腺素维持血压。对于无手术指征的病人，除MIBG治疗外，应用药物来控制血压、心率，主要有α-肾上腺素能受体阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂及血管紧张转换酶抑制剂等。化疗、放疗效果不太满意。嗜铬细胞瘤的预后和年龄、肿瘤的良恶性及家族史等诸多因素有关。良性肿瘤切除后，多数患者血压很快降至正常，但血浆和尿儿茶酚胺及其代谢产物可能数天乃至1个月内仍较高。20-30%患者可因长期高血压引起心血管、肾脏或脑部并发症而不能完全恢复，但可用常规降压药物控制。5年生存率96%以上，而恶性肿瘤仅为44%。对恶性肿瘤应长期随访一旦复发，应尽可能再次手术，提高疗效。