原发性红斑肢痛症

红斑肢痛症的命名源于患者的临床表现为肢体远端的红斑及疼痛。本病最早在1879年由美国神经内科医生Silas描述。红斑肢痛症的典型临床表现为发生在手足部位，特别是足部的剧烈性烧灼性疼痛，伴有疼痛部位明显的皮肤红斑以及皮温升高，症状通常为发作性的，但可以持续数小时甚至数天，运动或受热后发作，冷却肢体后疼痛可以得到缓解。红斑肢痛症为描述性诊断，由于后期发现不同红斑肢痛症患者病因、临床表现、治疗反应存在明显差异，因此将红斑肢痛症分为两种类型：一种为继发性红斑肢痛症，即患者存在原发性疾病，最常见的原因包括血小板增多症、真性红细胞增多症、结缔组织病及糖尿病等，这些疾病导致的继发性红斑肢痛症通常可以找到明确的原发病因，治疗或者改善原发疾病后红斑肢痛症状得到明显的缓解，以及口服阿司匹林可以暂时使症状明显减轻。其余不能找到明确原发性疾病的红斑肢痛症归为原发性红斑肢痛症。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼

一、原发性红斑肢痛症的临床特点及病因学研究历程

不同于继发性红斑肢痛症，原发性红斑肢痛症患者不伴有其他原发性基础疾病。1994年Drenth等人通过分析比较不同红斑肢痛症的特点，提出原发性红斑肢痛症的临床诊断标准，其临床特点包括：1. 双侧手、足发作性烧灼性疼痛；2. 疼痛的发作及加重通常是由于站立、运动或者受热；3. 抬高或者冷却患肢可以缓解；4. 发作时疼痛部位出现红斑、充血，且皮温升高；5. 病因未清，且无治疗方法；6. 早期发病（通常是儿童期或者青春期前），病情持续终身；7. 家族性病例呈常染色体显性遗传模式1。患者发病早期可仅为间断发作性的下肢末端红斑伴疼痛，疾病后期四肢可出现持续性红斑及疼痛，部分患者疼痛还可以累及鼻尖、耳垂及下颌。由于PEM患者长期将患肢，特别是足部浸渍于冷水或冰水中以缓解症状，故多数患者足部可继发冻疮、坏死性溃疡以及溃疡愈合后的瘢痕。部分患者甚至截肢或自杀（图1）。

通过对原发性红斑肢痛症的3例患者皮损部位进行皮肤组织病理检查，Drenth等人发现，患者真皮层毛细血管管壁增厚，部分血管扩张，血管周围轻到中度的单核细胞浸润，未见动脉闭合性栓塞，最后一点可以与血小板增多症继发的红斑肢痛症相鉴别2。然而原发性红斑肢痛症的病理学改变并不特异，当时其病因仍不清楚。

由于部分原发性红斑肢痛症患者为家族性病例并且呈常染色体显性遗传模式，这促使研究者怀疑原发性红斑肢痛症可能是一种单基因遗传性疾病。2001年，Drenth等人通过微卫星连锁分析的方法，对5个呈常染色体显性遗传的原发性红斑肢痛症家系进行连锁定位，最终成功将原发性红斑肢痛症的致病基因定位在2号染色体长臂上位于D2S2370及D2S1776之间一段约7.94厘摩的区域，然而致病基因并不清楚3。2003年北京大学第一医院皮肤科杨勇等人在一个原发性红斑肢痛症家系中进一步缩小连锁区域，并最终将原发性红斑肢痛症的致病基因确定为SCN9A4。至此，原发性红斑肢痛症的致病基因被最终确定，原发性红斑肢痛症也同时被称为遗传性红斑肢痛症。

二、原发性红斑肢痛症的发病机制

SCN9A编码钠离子通道1.7的α亚单位，与β亚单位共同组成完整的钠离子通道，表达于细胞膜上，为一种电压依赖性的门控钠离子通道蛋白。当外界因素刺激，如伤害性热刺激时，钠离子通道的门控便打开，大量的钠离子从细胞外流入细胞浆，同时导致细胞膜产生动作电位。动作电位经神经轴索传导到进入中枢疼痛感觉区域，最终产生疼痛感觉。

杨勇等人最早在2例原发性红斑肢痛症的患者中发现SCN9A基因的两个杂合性错义突变位点，即该基因编码蛋白的848位氨基酸由异亮氨酸转变为苏氨酸（I848T），及858位氨基酸由亮氨酸转变为组氨酸（L858H）。通过体外细胞表达突变的SCN9A蛋白，并对其进行电生理学功能研究，Waxman等人发现，I848T及L858H两个突变体电生理学发生功能获得性改变，即该突变体编码的钠离子通道变得容易开放并产生动作电位了，从而导致患者在较低的温度刺激性就会产生剧烈的疼痛感觉5。此后，原发性红斑肢痛症患者的SCN9A基因突变位点不断被发现，SCN9A基因的突变位点与原发性红斑肢痛症的临床表现之间的关系也逐渐被确定。

三、原发性红斑肢痛症的诊断与治疗

根据Drenth等人在1994年提出的诊断标准，结合病因学的研究进展，目前对于原发性红斑肢痛症的最佳诊断标准包括以下6点：

1. 双侧手、足发作性烧灼性疼痛；

2. 疼痛的发作及加重通常是由于站立、运动或者受热；

3. 抬高或者冷却患肢可以缓解；

4. 发作时疼痛部位出现红斑、充血，且皮温升高；

5. 对阿司匹林治疗抵抗；

6. 患者SCN9A基因存在致病性突变。

根据以上诊断标准，原发性红斑肢痛症的诊断并不困难。在进行SCN9A基因检测之前，需要积极排查其他原发性疾病，包括血小板增多症、真性红细胞增多症、红斑狼疮及严重糖尿病等。值得注意的是，尽管有原发性红斑肢痛症患者在61岁时才出现临床症状6，然而多数的原发性红斑肢痛症患者的发病年龄都较小，通常不超过30岁，多数在儿童期或者青春期发病。

在原发性红斑肢痛症致病基因被确定之前，许多治疗方法被尝试用于本病治疗，包括局部外用辣椒碱或者利多卡因凝胶，口服阿司匹林、钙离子拮抗剂、三环类抗抑郁药、米索前列醇等，但效果均不佳。利多卡因静点对多数患者起到不错效果，但是停药后很快复发，且给药方式影响了期长期应用。有些医生尝试使用腰交感神经切除术或者化学性腰交感神经切除术，对于发作时的红斑有一定缓解作用，但是对于疼痛缓解效果有限7。国内曾有一例化学性腰交感神经阻断术有效治疗红斑肢痛症的报道，然而尽管作者对该病例的诊断为原发性红斑肢痛症，然而患者的SCN9A基因检测并未能发现致病性突变位点8。此外，部分患者还采用截肢的方法治疗该病，然而令人失望的是，在截肢端位置的皮肤再次出现明显的疼痛症状，表明截肢并不能治疗原发性红斑肢痛症3。

由于原发性红斑肢痛症致病是由于钠离子通道异常过度开放所导致的，因此封闭钠离子通道便成为了治疗本病的最佳选择。Nathan等人报道一例临床表现严重的PEM患者对静脉输注利多卡因及口服美西律反应良好9。Sheets等人发现，SCN9A基因N395K突变的PEM患者对于利多卡因的治疗反应远远好于F216S突变的PEM患者，这是由于前者位于利多卡因的结合位点而后者不是10。卡马西平对于SCN9A突变位点靠近羧基端的原发性红斑肢痛症有较好的治疗效果。此外，也有加巴喷丁治疗有效的报道11。然而，这些药物均非特异性阻断SCN9A的药物，因此不可避免地均可能带来一些潜在的副作用，包括心律失常、嗜睡、便秘、头晕及严重药物过敏反应等不良反应。

四、展望

近10年来由于对于SCN9A基因与疼痛关系的不断深入，人们对于疼痛的认识进入了一个分子生物学水平的时代，这大大加速了人们对于疼痛研究的进展，各种疼痛性疾病与SCN9A基因的关系正成为研究的热点。由于SCN9A基因突变还可以引起一种叫做先天性无痛症的疾病，此类疾病患者仅疼痛缺失，其他感觉正常存在12。这高度提示SCN9A在外周感觉作用中可能对于疼痛的作用具有高度的专一性。从而，开发SCN9A特异性的钠离子通道阻滞剂可能能够避开现有钠离子通道阻滞剂的镇痛以外的副作用而成为新型的止痛药，从而为各种慢性疼痛性疾病的治疗提供最佳的治疗方案。

图1. 原发性红斑肢痛症患者的临床表现：A，B 疾病发作时患者手足潮红、肿胀；C，一位患者无法忍受足部剧烈疼痛而选择截肢治疗；D，患者由于长期将双足浸泡冷水中以缓解疼痛，从而产生缺血性溃疡、结痂。

References:

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