垂体催乳素腺瘤如何治疗?

　　

　　对于垂体催乳素腺瘤的治疗目前主要分为药物治疗和手术治疗、外照射放疗三大类，西安交大一附院垂体瘤中心副主任李奇博士主要针对这三种治疗方法做以下详细的介绍：

　　一、垂体催乳素腺瘤的药物治疗

　　1.药物治疗适应证：对不同大小的垂体催乳素腺瘤，其治疗的目的是不一样的。对催乳素微腺瘤患者，治疗的目的是控制PRL水平，保留性腺功能和性功能;对催乳素大或者巨大腺瘤患者，除了控制PRL水平、保留垂体功能之外，还要控制和缩小肿瘤体积，改善临床症状，防止复发。

　　垂体催乳素腺瘤首选多巴胺受体激动剂治疗。

　　药物治疗的适应证包括：不孕不育，肿瘤引起神经系统症状(尤其是视力缺失)，烦人的泌乳，长期的性腺功能低下，青春期发育改变，预防妇女由于性腺功能低下引起的骨质疏松。轻度的高催乳素血症，月经规则，想怀孕的妇女需要治疗。

　　2.药物选择：多巴胺激动剂(DA)，为PRL腺瘤患者的首选治疗，目前主要有溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB)，其他还有培高利特(pergolide)和喹高利特(quinagolide)。药物能使绝大多数病人PRL水平正常和肿瘤体积显著缩小，而且药物治疗适用于各种大小的肿瘤。由于培高利特和喹高利特较少使用，因此本共识不作推荐。

　　(1)溴隐亭：服用方法：溴隐亭(2.5 mg/片)治疗的初始剂量为0.625-1.25 mg/d，建议晚上睡前跟点心口服。每周间隔增加1.25 mg直至达到2片/d或3片/d。通过缓慢加量计划和睡前跟点心同服的方法来减少上胃肠道不适和直立性低血压的不良反应。7.5 mg/d为有效治疗剂量，如果肿瘤体积和PRL控制不理想，则可以逐步加量至15 mg/d。

　　继续加量并不能进一步改善治疗效果。因此，不建议15 mg以上的大剂量，而是建议改为卡麦角林治疗。由于溴隐亭已经证实其安全有效，且价格相对便宜，在我国大部分医疗部门可以提供，因此溴隐亭为我国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物。

　　(2)卡麦角林：服用方法：0.5 mg/片的初始治疗剂量为，每周0.25-0.5 mg，剂量每月增加0.25-0.5 mg直到PRL正常，很少需要剂量超过每周3 mg。对比溴隐亭，卡麦角林服用更方便，患者的耐受性更好，对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林治疗。

　　(3)药物不良反应：溴隐亭的不良反应包括：头痛、头晕，恶心、呕吐、消化性溃疡等消化道症状，鼻腔充血，便秘，体位性低血压，严重的患者甚至会出现休克表现;乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受;药物诱发垂体瘤卒中。卡麦角林的不良反应同溴隐亭，消化道不良反应比溴隐亭轻，其他包括精神疾病，潜在的心脏瓣膜病。

　　3.催乳素微腺瘤治疗：临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能，而药物治疗能显著有效地达到这一目的，即药物能有效得控制PRL水平，而且经过长期有效的DA治疗，微腺瘤经常缩小，有时会消失。

　　由于只有5%-10%的微腺瘤进展为大腺瘤，因此，控制肿瘤体积不是药物治疗的首要目的，对于不想生育的妇女可以不接受DA治疗。停经的妇女可以接收雌激素治疗，但应该对PRL水平进行定期评价，包括复查动态强化MRI以观察肿瘤大小变化。

　　4.催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治疗：治疗催乳素大或者巨大腺瘤患者，除控制PRL水平、保留垂体功能之外，还要缩小肿瘤体积以改善临床症状。除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外，DA仍然是绝大多数催乳素大或巨大腺瘤患者的首选治疗。

　　对于敏感病例，开始药物治疗后1或2周内即可以使PRL水平迅速下降，同时肿瘤明显缩小，视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能，其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以，视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。

　　但在一些耐药病例，药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。肿瘤的持续缩小乃至消失需要几个月或甚至几年的时间。药物治疗后定期的MRI复查是需要的，开始治疗后的3个月1次，之后半年复查1次，以后可以间隔长一些。

　　治疗的目的是PRL水平尽量控制在正常水平，为了能最大程度地缩小肿瘤体积甚至于促使肿瘤消失，最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常范围，仍需服用足量的DA用以进一步缩小肿瘤体积。

　　当PRL水平保持正常至少两年，肿瘤体积缩小超过50%，才考虑DA逐步减量，因为在这一阶段，低剂量能维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。然而，停止治疗可导致肿瘤的增大和高催乳素血症的复发。基于这一原因，对大或者巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密随访。

　　二、垂体催乳素腺瘤的外科治疗

　　垂体催乳素腺瘤选择手术治疗需根据以下情况综合判断：肿瘤大小、血催乳素水平、全身情况、药物治疗反应，患者的意愿以及对生育的要求。微腺瘤占垂体催乳素腺瘤大部分，且绝大多数不会生长，所以手术干预通常不作为首选。

　　外科治疗目的：(1)迅速缓解内分泌异常，血催乳素降至正常范围。(2)保留正常垂体功能。(3)尽可能减少肿瘤复发。(4)脑脊液漏修补术。

　　绝大多数手术可以采用经鼻蝶窦人路，只有少数耐药的侵袭型巨大垂体腺瘤需要开颅手术。近年来，随着神经导航及内镜等仪器设备的发展及手术微创技术水平的提高，经验丰富的手术团队可以使经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少。因此，经蝶窦入路手术也是垂体催乳素腺瘤患者除药物治疗之外的另一选择。

　　手术适应证：(1)垂体微腺瘤经药物治疗3-6个月无效或效果欠佳者。(2)药物治疗反应较大不能耐受者。(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫，药物治疗无法控制血催乳素和缩小肿瘤体积。或经药物治疗3-12个月后，血催乳素水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化，需考虑垂体无功能腺瘤可能。

　　(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者。(5)带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者。(6)药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，表现剧烈头痛和急剧视力减退者。(7)垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积。(8)经验丰富的术者认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到患者手术的意愿。

　　手术几乎没有绝对禁忌证，相对禁忌证绝大多数与全身状态差及脏器功能障碍相关。对于这些患者，应在手术治疗之前进行治疗，改善全身情况。

　　手术疗效与手术者的经验、肿瘤的大小、侵袭程度及病程有关。微腺瘤的手术效果较大腺瘤好。在多数大的垂体治疗中心，60%-90%的微腺瘤患者术后催乳素水平可达到正常，大腺瘤患者达到正常的比例则较低，约为50%，而巨大侵袭型垂体瘤的术后生化缓解率几乎为零。

　　术前血催乳素水平与术后缓解率呈负相关，可作为判断手术预后的参考指标，患者术前血催乳素<200>200 ug/L的患者。多巴胺激动剂能使部分肿瘤纤维化，但是否增加手术的困难和风险，尚存争议。近来有作者认为术前药物治疗可以提高肿瘤全切除率。

　　术后催乳素水平正常的患者中，长期观察有0%-40%患者会出现复发。影响复发判断的因素是术后缓解标准、随访时间和垂体微腺瘤所占比例。术后5年复发率约为20%。术后第1天的血PRL水平能比较准确地反映预后情况，可以作为手术疗效的评价指标之一。

　　有术者认为，术后即刻催乳素水平降至10 ug/L以下者，术后5年未见复发。垂体大腺瘤复发率明显高于微腺瘤。术后轻度催乳素升高者，也可能是因为垂体柄偏移或手术损伤垂体柄导致的垂体柄效应有关系，而不一定表示肿瘤残留或复发。

　　经蝶窦手术的内分泌并发症包括垂体前叶功能低下、一过性或持续性尿崩症以及抗利尿激素(ADH)分泌不当，术后持续性垂体前叶功能减退的发生率与肿瘤体积大小呈负相关。其他并发症包括视神经的损伤、周围神经血管的损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻窦炎、颅底骨折等，其中罕见的并发症包括颈动脉海绵窦段的损伤等，可危及生命。

　　但是，近年来，有经验术者的垂体瘤手术并发症发生率逐年下降。垂体微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，死亡率<1%，并发症多为一过性尿崩。虽然开颅手术的并发症发生率高，但耐药的巨大垂体腺瘤毕竟少数，手术目的为尽可能缩小肿瘤体积，而非全切肿瘤。推荐患者到有丰富垂体瘤手术经验的医院完成手术，这样可以减少手术并发症，保留残存垂体功能，提高手术疗效。

　　三、垂体催乳素腺瘤的放疗

　　外照射放疗(external beam radiotherapy，EBRT)和立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)治疗

　　1.适应证：由于多巴胺激动剂药物治疗对催乳素腺瘤有良好疗效，且手术切除肿瘤、或减压能够快速缓解占位性效应和临床症状，因此多数情况下，EBRT和SRS仅作为药物无效、不耐受，手术后残留、复发，或一些侵袭性、恶性催乳素腺瘤患者的选择。

　　2.方法与剂量学：目前，EBRT包括调强放疗(Intensity-modulated Radiotherapy，IMRT)和影像引导的放疗(Image-guided Radiotherapy，IGRT)等技术，可以实现治疗的影像定位和靶区塑形。一般治疗总剂量45-54 Gy，1.8-2 Gy/d，每周治疗5d，持续5-6周。用于较大的、或侵袭性生长的肿瘤。

　　SRS是放射治疗的一种特殊形式，在立体定向头架的引导下，一次性高剂量射线，或大分割(≤5次)精准聚焦照射在靶区上，更有效地杀死肿瘤细胞。最常见的设备包括伽玛刀，改良的直线加速器和质子柬设备。

　　单次剂量的SRS，一般对体积较小的肿瘤，靶区周边12-16 Gy的剂量，足以控制肿瘤生长。达到高催乳素正常化需要更高剂量，对小型分泌型腺瘤周边剂量可高达20-35 Gy，并有一定的疗效潜伏期。

　　3.疗效评价：无论EBRT还是SRS，单纯控制肿瘤生长可达到8g%-100%;高催乳激素水平正常化仅约30%。报道使高分泌激素水平正常化的疗效潜伏期为数月至数年，SRS较EBRT的为短。

　　4.合并药物治疗的问题：理论上，药物治疗对肿瘤细胞有保护作用，可能影响射线作用的发挥。在放射治疗前1-2个月最好停止激素抑制药物使用，放射治疗1周后，再继续这些药物的治疗。

　　5.不良反应：常规放疗在治疗后10-20年中，垂体功能低下的累加风险可超过50%，甚至有100%的报道。GKRS后新的垂体功能低下发生率约为0-33%，发生高峰为4-5年。对视神经损伤概率1%-2%。放疗后远期的脑血管病，神经认知障碍不可忽视。

　　最后，李博士提醒大家，对于每位垂体催乳素腺瘤患者具体选择哪种治疗方案，建议大家还是听从医生的建议，选择最佳治疗方案。