中枢兴奋药治疗ADHD

对于病情严重或非药物治疗失败的儿童及年轻患者而言，中枢兴奋药应被视为第一选择。

中枢兴奋药可有效改善成人ADHD症状；只要症状对生活质量存在不利影响，即应开展维持治疗。

当ADHD共病焦虑、对立违抗障碍、品行障碍、抽动障碍、孤独症谱系障碍等大多数疾病时，中枢兴奋药也可使用。

病例

这是一名10岁的男孩，在学校里总是坐立不安，经常影响到其他同学上课。儿科医生诊断其为注意缺陷多动障碍（ADHD），并给予哌甲酯治疗。然而，其母亲对治疗方案有些担心：该药为中枢兴奋药，她害怕自己的孩子对该药成瘾。

ADHD患者表现出与其年龄不相称的注意力不集中及冲动控制问题，也可能在组织协调事务上存在困难。一项7月14日在线发表于《英国医学杂志》（BMJ，影响因子20.785）的文章中，儿童精神科医师就中枢兴奋药治疗ADHD的常见问题进行了解答。

一、ADHD是一种怎样的疾病？

ADHD的核心症状包括注意力不集中、活动过多及冲动，可与品行障碍、对立违抗障碍、焦虑、抑郁障碍等共病。该病的病因尚不清楚，对于儿童青少年ADHD而言，遗传因素约占75%，即遗传因素可解释75%的症状差异；这一数字在成年人中为30%。一些非遗传因素，包括妊娠期吸烟、酒精滥用、早产/出生时体重较低、宫内暴露于特定药物、母亲产后抑郁等也与ADHD的患病有关。

与神经突发生相关的基因可导致额叶-纹状体系统及背侧、腹侧、运动、视觉神经网络的微小改变，与ADHD的病理生理学有关。最近的神经影像学证据显示，受累最严重的部位为杏仁体。这些改变可能与神经递质（如DA及NE等儿茶酚胺）水平的下降有关。

二、ADHD有哪些治疗手段？

主要包括药物治疗、行为治疗及两者联用。包括哌甲酯及苯丙胺在内的中枢兴奋药是重要的治疗药物，可通过抑制突触前DA再摄取修复儿茶酚胺不均衡的状况，进而增加细胞外可供利用的DA。与哌甲酯不同，苯丙胺还可逆转DA再摄取，并作用于囊泡单胺转运蛋白2（VMT2），提高胞质内DA水平。

使用中枢兴奋药旨在改善症状，提高学习成绩，改善生活质量；对于严重病例而言，药物治疗应被视为一线治疗。两种药物均拥有速释及缓释剂型，临床表现也各有利弊。

根据英国NICE指南的意见，儿童及年轻ADHD患者的药物治疗应作为「包含心理干预、行为治疗、教育建议等组分的综合治疗的一部分」。对于这一群体中较为严重的病例（多动障碍），中枢兴奋药应被视为一线治疗选择。

三、中枢兴奋药针对各年龄段患者的疗效如何？

首先，患者和医生都应明确，对于一位具体的患者而言，治疗成功后的状态是怎样的；例如，能够安安静静地上完一节课。中枢兴奋药的疗效视共病、损害情况及患者的年龄而定。

学龄前儿童

早期准确识别5岁以下儿童的ADHD对于改善转归而言相当重要。学龄前ADHD患儿对药物治疗的应答相对较差。一项针对存在破坏行为（进而存在较高的ADHD风险）的学龄前儿童的meta分析显示，父母行为训练的疗效优于哌甲酯。

儿童及青少年

目前最有临床意义的数据来自ADHD多模式治疗（MTA）研究。本项随机对照研究共纳入了549名同时存在注意缺陷及多动症状的患儿，年龄7.0-9.9岁，治疗为期14个月。初步结果显示，药物治疗（主要为哌甲酯）在改善症状方面的疗效优于行为治疗；两者联用并没有对改善ADHD核心症状带来额外获益，但却改善了一些相关问题，如学习成绩、品行问题及家长满意度。

针对MTA数据的再分析显示，基于ICD-10，中枢兴奋药针对存在多动问题（HKD）的ADHD患儿的疗效显著优于无HKD者。纵向随访研究则显示，随机治疗期转入自然随访期后，药物治疗相比于行为干预的疗效优势有所减小。

基于效应值，纳入双盲安慰剂对照研究的meta分析显示，中枢兴奋药的疗效优于安慰剂、安非他酮及托莫西汀。然而，近年来的系统回顾对上述结果产生了质疑，争议集中在那些药企赞助研究所带来的偏倚。

成年人

系统回顾显示，中枢兴奋药可有效改善成人ADHD症状。一项针对二甲磺酸赖右苯丙胺治疗成人ADHD的分析显示，其效应值达1.070。总体而言，若儿童ADHD的症状迁延至成年，往往会损害成年期的功能。未来仍需开展质量更高的对照研究，以尽可能减少偏倚，确认中枢兴奋药针对成年ADHD患者的疗效。

中枢兴奋药治疗ADHD的效应值往往较为可观，接近甚至超过1.0。然而，将高效应值转化为临床价值时应谨慎。针对效应值在哌甲酯治疗ADHD中的意义，目前存在一些争议，但其疗效是确切存在的。

四、中枢兴奋药能否长期使用？

长期使用中枢兴奋药的疗效仍未得到严谨的研究，目前尚不确定。一项针对哌甲酯的随机安慰剂对照研究纳入了10-12岁及23-40岁的个体，并测定了这些受试者的脑血流情况。结果显示，哌甲酯可能对多巴胺系统产生依赖于年龄的持久效应。未来仍需开展样本量更大的研究。

尽管中枢兴奋药在短期内治疗ADHD明确有效，但长期疗效证据仍有限。目前的建议是，只要ADHD症状仍对生活质量造成了不利影响，即建议继续治疗，同时定期评估患者能否在不用药的情况下正常生活。

五、中枢兴奋药对于ADHD共病疗效如何？

ADHD常共病焦虑、对立违抗障碍、品行障碍、抽动、抑郁等。对于ADHD患儿而言，最常见的共病包括对立违抗障碍（50%）、品行障碍（35%）、特定学习障碍、焦虑（33%）及抑郁（33%）。近期的一项meta分析显示，相比于安慰剂，中枢兴奋药可有效改善ADHD患儿的焦虑风险，且此类药物与抽动的频率及严重度无相关性。尽管效应值相对较小（0.5左右），但中枢兴奋药对于共病孤独症谱系障碍（ASD）的ADHD患者同样有效。

六、中枢兴奋药是否安全？

中枢兴奋药的常见副作用包括口干、食欲下降（后者可能被味觉改变所加重）、身高发育减慢、睡眠问题等。长期用药时，中枢兴奋药可降低用药者的身高及体重百分位。一般建议，针对身高较矮或存在较矮可能（如父母较矮）的儿童，不要启动中枢兴奋药治疗。

中枢兴奋药禁用于精神分裂症、甲亢、心律不齐、心绞痛及青光眼患者。

中枢兴奋药可导致或加重精神病性体验，进而应避免用于存在精神病或类精神病表现者。

儿童及青少年ADHD患者使用中枢兴奋药可出现具有统计学意义的收缩压、舒张压及心率升高。对于一小部分患者而言，这种增加可能具有临床意义。鉴于血压及心率升高可能是成年期心血管共病及死亡的危险因素，故应密切监测。罕见不良反应还包括QTc间期延长、癫痫及自杀相关事件风险的升高等。

七、中枢兴奋药应如何服用及监测？

治疗开始前，应详尽采集病史，并进行全面的体格检查，包括生命体征、身高体重、是否存在发育迟滞的征象等。对于年轻患者而言，应在治疗前后六个月绘制生长曲线图。对于ADHD患儿而言，观察成长状况及追赶同龄人的发育状况尤其重要。

可采用「药物假日」（即一段时间内不用药）降低副作用。基于症状，药物假日可持续数周或数月，但须监测ADHD自身及共病（如焦虑、抑郁、抽动障碍）有无波动。

八、相比于其他药物治疗，中枢兴奋药表现如何？

若对中枢兴奋剂治疗无应答，托莫西汀、α2受体激动剂可乐定及胍法辛、抗抑郁药安非他酮（用于成年患者）可能有用。直接比较ADHD不同药物治疗的证据有限，而meta分析受转归指标、研究设计、偏倚及诊断分类不同的影响，得到确切的结论存在难度。

针对非药物治疗的系统综述及meta分析显示，此类治疗在改善ADHD症状方面的疗效相对较差：可改善患儿的对立行为，但似乎无法显著改善ADHD的核心症状。

病例后续

医生告诉患儿的母亲，当前证据提示使用哌甲酯是安全的，不会导致成瘾。患儿及其母亲达成了主要治疗目标：改善在学校内的表现。给予8小时剂型的哌甲酯治疗，患儿坐立不安及注意力不集中的情况在4周后的评估中显著改善，其老师也注意到了患儿的巨大进步。

给家长的提示

▲基于治疗需求，可选用不同的中枢兴奋药剂型（如8小时vs.12小时）。

▲使用中枢兴奋药带来的不良反应通常较轻微，包括食欲下降、发育轻度缓慢、睡眠减少等。

▲开始中枢兴奋药治疗后，需规律监测身高、体重、脉搏及血压。

▲只要ADHD症状仍对生活质量造成了不利影响，即可维持中枢兴奋药治疗。

给医生的提示

▲睡眠：开始中枢兴奋药治疗前，应评估既往有无睡眠问题史。可开展睡眠卫生宣教。一般而言，下午4点后应避免使用中枢兴奋药；但如果药效消失太早，导致晚间症状波动，可在权衡利弊后于当天晚些时候追加小量速释剂型。若睡眠问题严重，可联用褪黑素或换用非中枢兴奋药的其他治疗药物。

▲发育：应绘制针对身高、食欲及体重的表格。若患儿的父母本身较矮，应与之讨论潜在的生长迟滞问题，并讨论替代治疗方案。

▲抽动：若患者在使用中枢兴奋药后出现抽动症状的加重，则应停用中枢兴奋药，停药前应至少观察3个月。

▲罕见副作用：对于存在结构性心脏缺损、早发心脏病家族史及可能存在心肌病的患者，建议监测心电图。高危患者建议请心内科医生协助诊治。若既往惊厥病史控制良好，可使用中枢兴奋药；若癫痫未得到有效控制，使用中枢兴奋药时应密切监测。若治疗过程中出现自杀倾向，即停用中枢兴奋药。