索拉非尼的常见不良反应及处理对策

索拉非尼(Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美)是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此，一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著，已于2005年12月被美国FDA批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物；2007年10月30日和2007年11月19日，索拉非尼已经相继获得欧盟EAMA和美国FDA的批准用于治疗不能手术的晚期HCC，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

安全性分析结果显示，索拉非尼(多吉美)组与安慰剂组严重不良事件(SAE)发生率相似，分别为52％和54％。主要不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血等，但通常容易控制，主要的3/4度不良反应是腹泻(52％豫54％)、手足综合症(8％'US.1％)、乏力(10％'US.15％)和出血(6％'US.9％)。总之，与安慰剂相比，索拉非尼(多吉美)可显著延长晚期HCC患者的中位OS(延长44％)和TTP(延长73％)，不良反应易于控制，耐受性良好。本文介绍该药常见不良反应及处理对策。

皮肤不良反应

 索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见，有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗效有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。
1 手足综合征
用药2～4周后掌跖部位出现对称性红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常(针刺感或热敏感)， 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑，因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体，因此，推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。

对策：针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主：如应用润肤霜保护病变皮肤，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压，避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受，可先停药1～2周后再用药或减少用 药剂量，严重患者需终止用药。
2 面部红斑疹

用药1～2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹，常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度增高而加重，一般在用药几周后会消退或消失。 其发生机制不清。

对策：绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗，对部分发生2～3级毒副反应的患者可局部应用2％的酮康唑霜剂或洗剂。
3 皮疹、瘙痒

常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。

对策：推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺药，也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。

4 脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等

抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c—KIT 信号传导通路，影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。

对策：开始治疗前，剪短头发，梳理时要顺其自然，避免用力梳理；洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗 发剂，洗后头发宜自然风干；避免烫发，尤其是化学烫发和染发；治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮 温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发；可口服维生素E等自由基清除剂；试用毛发营养剂均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。患者避免日晒，必要时戴假发。

血压升高

血压升高是索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12％～75％_2—12l，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多 为轻到中度。引起血压升高的确切机制尚不清楚，Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬，弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。

对策：

治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160／100mmHg)和／或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压，以防止索拉非尼体内蓄积增加不良反应发生率。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，因此，降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗；部 分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗 。

 

甲下线状出血

 应用索拉非尼治疗后，部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足趾。此症状常出现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者，常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断，使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。

对策：

甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失，无需特殊处理。

心脑血管意外、血栓性疾病等

抑制血管生成是索拉非尼主要作用，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血／心肌梗死的发生率(2．9％)高于安慰剂组(0．4％)。理论上可引起血栓性疾病，但目前的临床试验尚未发现引起血栓性疾病的证据。

对策：

发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。

胃肠道反应

应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应，各家报道发生率不完全一致，胃肠道反应(95％)：腹泻(58％)、恶心(30％)、呕吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。

1 腹泻

一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长，药物在代谢过程中其酸碱度随着变化，此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。

对策：一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时可考虑应用阿片类制剂治疗，如口服盐酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日剂量不超过16mg，分次给予。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻次数多，脱水严重的患者要及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养。
2 恶心、呕吐、食欲减退

其发生情况及机制与腹泻的发生类似。

对策：通过饮食调节可减轻症状，如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)；建议吃高蛋白高热量清淡的食物，少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状；症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。

3 口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎

发生的机制不明确，可能与治疗后正常的血管形成异常，进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。

对策：每日饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生；尽量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时， 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗；对中度或重度口腔 疼痛者，可局部用药如2％利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U／ml 润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。

 

4 造血系统不良反应

造血系统的常见毒副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血，但其确切的机制尚不清楚。

对策：既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎，要密切监测血象变化，白细胞小于1×10／L，中性粒细胞小于0．5×1O／L时可考虑应用抗生素预防感染，并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子如粒／单细胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等；一过性血小板减少时(血小板小于50×10／L)可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10／L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11，刺激巨核细胞的生长和分化。由于索拉非尼可增加患者出 血风险，因此，同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。

 

肝胆系统异常

转氨酶短暂性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等，因此，肝功能Child-pugh分级C级病人，尚无安全用药经验，需谨慎对待。

 

全身反应

索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73％)，虚弱、疼痛(78％)：包括头痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、关节(12％)和肌肉 疼痛(11％)，体重减轻(33％)、发热、声音嘶 哑等流感样症状，向患者交代这是常见的反应，不 代表治疗无效，鼓励患者适当休息，必要时给予对症及支持治疗。内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能，严重患者需适当补充甲状腺激素。

 

 感染 活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。
出生缺陷、流产

根据(多吉美)索拉非尼动物实验结果及其作用机制，女 性在服用索拉非尼期治疗期问应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，告知患者此药对胎儿的危害性。

营养代谢异常

应用索拉非尼过程中可能出现低磷酸盐血症 (15％)、脱水、低钠血症。伤口愈合并发症在服用索拉非尼对伤口愈合的影响尚未进行专门的研究。