儿童及青少年（初治、复发及转移）骨肉瘤、尤文肉瘤治疗

作者：姬涛

        本文主要就儿童及年轻患者（年龄小于30岁）常见原发恶性骨肿瘤：骨肉瘤，尤因肉瘤和软骨肉瘤的诊疗流程介绍给大家，希望患者通过阅读本文对所患疾病有一个整体的印象，并介绍了复发或转移肿瘤的治疗决策思路。骨肉瘤患者在经过正规治疗后，有少部分患者在随诊过程中发现了复发和转移，可以说这种情况对患者或家属都是巨大的打击，在叹息不幸的同时，我们还是应该坚强的面对，找到合理的治疗方法，部分患者经过积极的治疗，依然获得了治愈。本文列出了作者临床工作中经常遇到患者提出的问题进行解答，希望在治疗过程中对大家有所帮助，减轻患者和家属的压力。对于骨原发恶性肿瘤更多相关介绍可参照《得了骨肿瘤怎么办？如何治疗恶性骨肿瘤？附欧洲骨肿瘤患者手册》一文。北京大学人民医院骨肿瘤科姬涛

  对于这些肿瘤治疗复杂，需要在专门的骨肿瘤或肉瘤专业科室进行诊治，诊疗需要经验丰富的骨肿瘤科医生，化疗医生，放疗医生，病理专家等共同参与。疾病治疗复杂性体现在制定治疗方案时受多种因素影响，这包括：肿瘤原发位置，肿瘤转移部位和程度，手术切除彻底性，肿瘤分子特征，肿瘤进展速度和病理学特征，患者自身身体状况，既往不合理治疗等。尽管关于该类肿瘤治疗方面发表的专业论文较多，但主要是病例报告，回顾性研究，综述类文章。除了一线常规治疗以外，很少有前瞻性随机试验可以指导复发或进展期骨肿瘤疾病进行临床决策。对于复发、转移以及进展期肿瘤的治疗，更多依赖于专家意见，该意见受个人经验和治疗观念影响，缺乏循证医学证据级别较高的理论支持。一般对于进展期肿瘤治疗意见可见于诊疗指南，专家共识等，但问题是这类材料只列出可供选择的治疗方案，而不能针对不同患者的具体情况给予明确的诊疗建议，或者说即使有几种可供选择的具体方案，但不知道如何进行选择。

 作者认为在进展期肿瘤的治疗过程中，只有合理的治疗方案，没有最佳治疗方案。因为目前用于决策的证据或经验是有限的，来源均是小型，单臂的临床试验，没有设计良好的前瞻性干预治疗。目前在这个专业我们更多的是依赖欧美等发达国家的临床实验以及相应的诊疗指南指导治疗。因为好的临床实验都是创新型药物驱动，目前国内抗肿瘤药物缺乏原创性研发能力，这样更多的是仿制药或结构类似药，这样的药物进行的临床试验价值会有所降低；此外，我国肉瘤方面指南罕有原创性内容，基本概念和治疗理念均借鉴国外资料，有些方面根据国内现实情况进行了调整。为了在肿瘤出现进展，一线治疗失败的情况下，如何进行合理治疗，我们整理了以下内容供大家参考，希望有所帮助。

  问题1：对于新诊断的骨肉瘤患者，最佳的治疗策略是什么？

  骨肉瘤是儿童及青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤。治疗包括局部治疗和全身治疗两部分：局部治疗的标准过程是先进行新辅助化疗（手术前进行化疗），然后对原发疾病进行手术切除，手术后再进行辅助化疗。目前甲氨蝶呤，阿霉素和顺铂（MAP）是一线治疗方案，这在之前的临床试验中得到了证实。一些研究对甲氨蝶呤提出了质疑。但是，由于随后的研究已证明其是有治疗受益的，因此现在将大剂量甲氨蝶呤作为一线化疗方案中药物。此外，标准MAP化疗方案包括阿霉素累积剂量为450mg/m2，高于一般的300mg/m2，可能会使患者面临远期心脏毒性的风险。当阿霉素的剂量超过300mg/m2时可以通过右丙亚胺与阿霉素一同输入。另一种可接受的方案是在使用阿霉素时，常规应用右丙亚胺，尽管目前该方案并没有被大家全部接受。虽然目前没有证据明确显示局部治疗的时机，但目前大多数中心推荐在保肢治疗前，进行2个疗程的MAP化疗（一个疗程约5星期），不管肿瘤的部位，如果以治愈为目的的治疗，手术目标均是彻底切除肿瘤。在四肢骨中，切除肿瘤，通过各类重建方法进行重建是目前的标准治疗方案，具体保肢方案请参阅《儿童恶性骨肿瘤保肢治疗现状-方法与技术》和《儿童四肢恶性肿瘤保留关节的自体瘤骨灭活复合带血管蒂腓骨移植重建》。当无法保肢体或截肢可以改善患者生活质量时，可以考虑截肢手术。目前精确的影像学检查和复杂的手术技术显著提高了保肢率。中轴骨（脊柱骨盆）的骨肉瘤，手术治疗有时难度很大，并且较四肢更多出现切缘阳性的情况，目前有证据支持放疗可改善局部肿瘤控制。大分割放疗（单次大剂量分割）可以提高肿瘤的局部控制。立体定向放射可以在较短的时间内进行治疗，获得局部控制。新辅助化疗后肿瘤坏死情况与预后有关，但骨肉瘤的不同病理学亚型（如骨母细胞型，软骨母细胞型，纤维母细胞型等）与预后之间不存在预测关系。欧洲美国骨肉瘤研究组（EURAMOS）完成了一项大型的3期随机研究，发现通过对肿瘤坏死率差的患者通过增加异环磷酰胺和依托泊苷（IE）或对坏死率好的患者增加聚乙二醇干扰素-α-2b，并不能延长无事件生存时间（没有复发转移出现的生存）。所以坏死率指标并不会改变目前经典的一线化疗方案。治疗后的随访情况见下图。

 问题2：骨肉瘤患者合并可疑肺结节的标准治疗方案是什么？

 尽管大多数骨肉瘤患者诊断时均表现为局部肿瘤，但高达30％的患者实际合并现转移，大部分转移在肺部。临床上，常遇到肺部的病灶是模棱两可的（无法明确诊断是否是肺转移），特别是现在的薄层CT检查下很多小结节被发现。根据EURAMOS提出的指南，肺转移的诊断标准是：1个或多个≥1cm的肺结节/胸膜结节，3个或更多个≥0.5 cm的肺结节，而较小的结节在没有病理学证据情况下无法确定。对于诊断无法明确的肺结节有2种治疗方案：一种是在诊断时进行肺楔形切除（目标是切缘阴性），该方法比穿刺活检更可取，因为可以明确诊断的同时将病灶切除；第二种方法是观察结节，并评估化疗反应。如果化疗后肺结节大小没有改变，并且有证据表明原发肿瘤化疗有效，那么我们认为该结节是肿瘤的可能性不大。在这种情况下，治疗后的持续严密监测至关重要。结节大小缩小或因化疗而钙化，并且排除其它可能（如真菌感染和结核等），应考虑手术切除，但目前没有证据显示何时进行肺转移灶切除最为合理。有人建议是在MAP化疗4周期后（手术后2周期）或在治疗结束时进行肺转移瘤切除术。

 问题3：如何治疗骨肉瘤肺转移？

 对于肺转移患者，第一步是明确诊断肿瘤肺转移。患者有明确肺转移证据（结节≥1cm，多发结节≥5mm）一般不需要活检。对于较小的结节，如果病理活检可行，则可以考虑明确诊断，但一般情况下多采用密切观察。尽管在这过程中可能会出现新的结节，患者可能认为这样会耽误治疗时机，但通过观察明确诊断并不会影响治疗目标和治疗效果。一旦明确诊断肺部转移，就应当鼓励患者参加治疗性临床试验。目前临床试验主要针对肿瘤无法切除的患者或转移灶切除后为预防再次出现转移灶而进行的干预方案。对于那些早期的肺转移患者，尽管有人建议进行临床试验，但我们通常会推荐使用IE方案化疗，对于单发肺转移灶，在新辅助治疗过程中，可以考虑应用IE。一般建议在以下情况下，在肺转移灶手术前进行化疗：肺转移灶多于1个；转移灶不能切除；在较短时间出现的肺转移灶。对于较短时间没有明确的具体时间，但目前证据均提示，当肺转移出现在最初诊断的2年内，预后更差。儿童肿瘤协作组（COG）还评估了在2年内转移的患者预后，发现相同的预后较差的结果。对于诊断后2年内复发的患者，我们推荐的一线化疗方案是IE。尽管该方案的整体生存受益尚未明确，但使用IE方案的应答率为10％-33％。根据肿瘤反应情况和患者耐受程度，通常在肺转移灶手术前给予2个周期IE，术后给予4至6个周期化疗，对于影像学和病理学显示有效的病例一般建议更多的化疗。但是，目前没有足够的证据来支持这一治疗方方法，而且该方案的副作用亦较为明显。因此，在这种情况下，知情同意至关重要，应告知患者风险和潜在治疗受益。术前2个疗程化疗后，强烈建议手术切除所有肺结节，因为这是唯一的治愈方法，也是决定预后的决定性因素。对于初次诊断2年后出现可切除肺转移的患者，通常不增加化疗疗程，更多的采用严密观察。

 问题4：多处复发或不可切除骨肉瘤的最佳治疗策略是什么？

 多发/难治性骨转移的骨肉瘤的治疗特别困哪，预后差。多因素分析明确了一些复发转移的危险因素，包括病灶的大小和数量，复发转移出现的时间和部位，这些因素可能会影响治疗决策。尽管可能没有绝对正确的治疗方案，但可以根据药物毒性，生活质量和预后等因素平衡进行决策。对于身体状况好且意愿强烈的患者，可以考虑入组临床试验，甚至优先考虑将1期临床研究。吉西他滨和多西他赛的组合已尝试在难治性肉瘤（包括骨肉瘤）中使用，但疾病稳定和部分缓解的比例为20%。索拉非尼在接受过大量治疗后的患者中，单臂研究提示在40%患者达到3个月稳定。除了化疗，姑息放疗可能对缓解疼痛有效。

 问题5：分子检测的作用？何种情况下对骨肉瘤患者不再建议进行全身治疗？

 近年来，分子检测手段的进步带来了针对患者个体肿瘤基因组学特点变化的治疗，这些治疗针对可作用的突变位点进行药物的选择。Foundation Medicine 公布的的儿童肿瘤测序数据显示，在任何一个肿瘤病例中均可发现一定数量的的基因组改变，但目前尚无前瞻性数据支持通过针对性用药可以改变患者治疗反应率和预后。因此，我们鼓励通过参加临床试验获得这些测序数据，以便可以对这些检测的价值进行确定，并可以最终确定其是否有效。

实际治疗过程中，无法判断这种疾病为导向的治疗策略危害和受益如何。目前一些大宗病例回顾研究建议在疾病进展，或非常规病例中考虑使用分子检测，以期获得更为准确的预后判断和潜在的治疗受益。考虑这些方法最好是在临床试验的情况下进行。在没有入组的试验情况下，应仔细考虑检测结果的价值和常用靶向治疗药物的潜在的毒性。在与患者和/或家属进行讨论之后，最好是在分子治疗多学科讨论模式下，决定是否基于分子检查结果推荐进一步的治疗方案。决定何时停止进一步尝试，并不再进行全身治疗的内容不在本处讨论。对于基因检测在骨肉瘤方面更多信息可参考《复发/转移骨肉瘤精准医疗的现状和局限-基因检测意义何在？》以及《二代测序技术/分子检测在骨与软组织肿瘤诊断和治疗中的应用》。

  问题6：对尤文肉瘤如何准确诊断和分期？

  与骨肉瘤一样，尤文肉瘤最常发生于青少年时期。不同的是，尤文肉瘤的原发部位在全身的范围更广，其中一半来自中轴骨（如骨盆或肋骨），并且有20％起源于软组织。我们的分期流程同骨肉瘤。尽管骨扫描便宜并且辐射少，但PET-CT对发现转移灶有更高的灵敏性和特异性（更多关于PET-CT检查请参阅《让我们认识PET检查》，因此在尤文肉瘤分期中建议使用。由于可能发生骨髓侵润，因此双侧髂骨骨穿既往常规进行。然而PET-CT阴性或其它转移筛查阴性而骨穿结果阳性的情况下十分罕见，所以目前尤文肉瘤的诊疗过程中我们不常规进行骨穿评估。

  问题7：尤文肉瘤的主要治疗方法？成人和儿童尤文肉瘤的治疗方案不同吗？

  与骨肉瘤的治疗一样，尤文肉瘤的治疗包括原发灶的局部治疗和全身化疗，后者旨在清除全身微小转移灶。大多数患者需接受新辅助化疗约12周，然后进行局部手术或/和放疗，术后一般继续进行化疗，最终达到累积至少14个周期。早期具有里程碑意义的一项研究表明，对于年轻局部尤文患者，在长春新碱，阿霉素和环磷酰胺（VAC）的基础上增加IE有治疗受益。高密度化疗进一步改善了治疗效果，即在可耐受的情况下，每2周一次化疗，而不是每3周一次。目前在北美，短间隔（2周）的VAC-IE方案是尤文肉瘤的标准方案。在欧洲，化疗方案组合不同，长春新碱，异环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷（VIDE）构成了标准化疗方案。在Euro-Ewing 12研究中，对VIDE和VAC-IE进行比较。在最大宗的回顾性研究中，年龄不是影响预后的独立因素，一般而言，成人和儿童对化疗的耐受程度相似。

  问题8：哪些因素决定尤文肉瘤的局部治疗方法？

肿瘤局部治疗方案取决于肿瘤的位置和获得阴性手术切缘的可能性。通常在可接受的功能损失下进行手术切除。放射可以达到可接受的局部控制程度，但在一些情况下面临复发风险和远期继发恶性肿瘤的风险。但是，如果手术会导致严重的损伤和功能丢失，放疗可以提供相似的局部控制效果。此外，对于手术切缘阳性的患者可以考虑进行放疗。在欧洲，对于新辅助化疗反应较差（≤90％坏死率）的患者进行放疗。治疗后需常规随访。

  问题9：转移性尤文肉瘤的治疗方法是什么？

  大约四分之一的尤文肉瘤患者在诊断时就发现了肺转移，诊断标准同前面的骨肉瘤肺转移标准。肺结节活检取决于结节的数量和大小以及肿瘤的分期结果。在北美，对于任何有肺转移的患者在化疗结束后均建议进行全肺放疗，一般肺上的小结节通常可以在化疗后消失，因此如果可行，应考虑在开始治疗前对肺结节进行活检。转移性尤文肉瘤患者的预后与转移程度有关，局限于肺部转移的患者的5年生存率为40％，而骨转移或骨髓转移的患者5年生存率低于20％。对于这些患者，应积极考虑临床试验，因为目前传统治疗方法在近二十年没有明显改善，甚至是高强度化疗或自体干细胞移植解救的清髓方案也没有明显改善疗效。将常规的细胞毒性化疗和已证明具有单药抗肿瘤活性的靶向药物相结合是一种合理的用药策略。尽管对于在常规治疗后失败的患者给予长期小剂量维持治疗理论上有潜在的受益，但这种方法并没有被证明有效，并且存在一定副作用，并没有被大家接受。

  问题10：转移性尤文肉瘤的治疗方案是什么？

大多数尤文肉瘤复发或转移发生在初次诊断后的2年内，通常转移到肺部和/或骨骼。那些初次诊断时就存在转移灶的患者出现复发或转移的风险是最高的患者，其它复发或转移危险因素包括：肿瘤位于骨盆，对新辅助化疗反应较差。对可疑转移病变进行活检决定取决于危险因素，新发病灶累及的范围以及对发现病灶是否有合理解释。转移性尤文肉瘤患者整体预后差，5年总体生存率<15％。但某些预后因素（例如转移出现的时间）可能有助于确定是否有可能从挽救治疗中受益。例如，尽管较早出现转移的患者（在诊断2年内）具有长期生存的可能性小于10％，但在较晚出现转移的患者中有四分之一可能被治愈。局部复发患者的预后也好于远处转移或局部复发合并远处转移的患者，特别是如果在全身治疗基础上可以对局部复发病灶进行进一步的治疗。对于有较好预后的转移或复发患者，立体定向放射疗可能会在较外科治疗更短的时间内进行治疗的方法，并且达到相似程度的局部控制。

 对于复发或转移进行治疗决策时应考虑影响预后因素，包括之前的治疗，患者个体特点（全身状况和治疗意愿）等。相比转移性骨肉瘤，对于一些患者，手术切除转移灶可能是唯一的治疗方法，对于转移性尤文肉瘤患者一般常规使用化疗，并且对这类患者推荐加入临床试验，即使是初次治疗后第一次出现转移。

 如果者未参加临床试验，则可以考虑几种不同的治疗方案。总体上，目前的共识是首选方案为伊立替康联合替莫唑胺，主要是因为其可接受的毒副作用以及两种药物均可口服（在国内没有口服的伊立替康）。口服时，只要调整伊立替康的剂量以达到静脉相当的生物利用度，并使用预防性头孢菌素减少与伊立替康相关的腹泻，就可以看到与静脉给药相似的效果。有趣的是，对拓扑替康的耐药似乎与对伊立替康的耐药不同，因此，尽管一种药物失败了，仍可能尝试另一种药物。对环磷酰胺和拓扑替康治疗的效果与复发出现的时间有关，当疾病在先前治疗中进展时，采用该方案无效；而在最初治疗2年以后出现转移，该方案的反应率大于50％。 一旦喜树碱失效，可能的药物副作用，患者一般状况和骨髓储备，以及给药情况通常会影响治疗方案的决策。例如，静脉内化疗的频率，对升白药物和输血支持的需求，甚至某些毒付作用（如恶心或脱发）都可能会影响治疗计划。

 转移后中位生存期为9-17个月，取决于疾病的进展程度。尽管难以治愈，但许多患者在使用上述疗法时会出现治疗有效或疾病稳定。具有疼痛症状的患者通常对姑息性放疗反应较好。对于患者接受不止一种挽救方案并不罕见，并且每次治疗变化都可以考虑入组临床试验。此外，对于全身状况下降或坚持较为简单治疗方案的患者，有报道口服依托泊苷和帕唑帕尼会在一部分患者产生效果。我们目前的印象是用医院检测机构或商业化基因检测机构进行这种易位基因驱动的恶性肿瘤进行外显子检测，很少发现的可进行干预的突变。

 最后，尽管受到缺乏有效对照组，但使用自体干细胞支持的大剂量化疗目前在转移性尤文肉瘤病例中也有使用报道。这种疗法必须在最初的常规挽救法案中有治疗效果，并且器官功能正常，才可以考虑进行超高剂量化疗，并且有足够的干细胞可供收集进行自体干细胞移植。尽管这一方法在一些患者中获得效果，但是目前没有足够的证据支持这种治疗可以作为转移性尤文肉瘤的标准治疗方案。

 问题11：软骨肉瘤的综合治疗方法是什么？

在成年后的患者中，成软骨的恶性肿瘤有几种亚型。这些肿瘤通常发生在中轴骨，并且合并疼痛，一般有影像学上特征表现，包括扇贝征，以提示该类肿瘤诊断。手术对于治愈至关重要，对于可切除的肺转移瘤，我们也主张进行转移灶切除。经典软骨肉瘤对化疗耐药，这可能是由于软骨基质的阻挡难以将化疗药物有效运送至肿瘤细胞，因此不建议进行辅助性全身化疗。有时建议对于切缘阳性的病例追加放疗。如果这些患者发生转移或局部无法切除的复发灶，则应进行分子检测，尤其是IDH突变的分子检测，以及尝试入组临床试验。有些类型的软骨肉瘤可能对化疗敏感，去分化软骨肉瘤方案与骨肉瘤方案一样，和间质软骨肉瘤的方案与尤文肉瘤一样。

参考文献：

Cancer.2017 Jun 15;123(12):2206-2218.