一种潜在治愈慢性淋巴细胞白血病的新方法

                               武汉大学中南医院 刘尚勤 马梓武汉大学中南医院血液内科刘尚勤

最近报道，美国1例预后相当不良的晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在不采用常规化疗的情况下，经一次个性化的细胞治疗，又称嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）治疗，达到完全缓解（即各项检查指标正常），其缓解时间已超过4年。该病例说明，除了采用靶向药物治疗之外，免疫治疗也将是慢性淋巴细胞白血病的治疗新途径。目前，该病人正在接受长期的随访观察，以确定免疫治疗是否能够彻底地根除患者体内的白血病细胞。

目前，异基因造血干细胞移植是治愈CLL唯一方法，但由于并发症多和死亡率相对高，其临床使用受到明显限制。另外，治疗CLL的靶向药物，如依鲁替尼(Ibrutinib ，由美国Pharmacyclics/Janssen公司生产，商品名为Imbruvica)，效果非常好，但患者获得完全缓解的机率不高。因此，CLL仍然是一种“用传统方法无法治愈的疾病，需要开发更新、靶向性更强和效果更好的治疗药物。纽约的罗切斯特大学威尔莫特癌症中心保罗巴尔认为，新疗法的研发非常重要，以便采用不同的治疗方法使用于不同的疾病状况，有的患者可以从CAR-T治疗中获利，有的患者则可以从依鲁替尼或艾代拉里斯治疗中获利，最终达到个体化的治疗目的。

美国波特博士首次将CAR-T细胞用于肿瘤的治疗，同时报道，CAR-T细胞对CLL、急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的具有治疗作用，并发现其疗效持久。在他的2010年开始的CTL019实验方案中，目前还有14例晚期复发/难治性CLL处于长期完全缓解状态，部分病例不仅缓解时间长，而且缓解程度深。其中29 %的病例（4例）通过细胞治疗获得完全缓解，第1例CR达53月，第2例达52月，第3例达28月，第4例达21月，最后死于下肢皮肤基底细胞癌术后感染。另外，10例患者在10个月内，病情既没有进展，又没有出现死亡。CAR-T细胞免疫治疗CLL的最大特点是患者可获得持久的缓解，除4例CR外，还有4例获得了部分缓解，缓解的中位时间为7月。

所有的患者接受实验性免疫治疗前，病情都非常重，而且经过反复多次的化疗，少数患者还接受过骨髓移植。因此，研究者试图在高危、治疗无效的患者中，寻找最适于免疫细胞治疗的患者。值得注意的是副作用，有8例患者接受CAR-T细胞治疗后，出现轻重不一的细胞因子释放综合征（CRS）。其症状包括发热、肌痛和恶心；严重时，出现低血压、水肿和缺氧，CRS的策略治疗包括应用白细胞介素-6抗体（Tocilizumab），经治疗后，4例CRS患者完全恢复。

细胞因子释放综合征及其他不良反应，如神经系统症状和B细胞缺乏，都是CAR-T细胞治疗特有的副作用，目前，已开始多中心的研究，探讨如何更好地处理这些副作用。波特博士还发现细胞因子释放综合征与CAR-T细胞在体内的扩增水平和持续时间有关。CAR-T细胞在体内在的时间越长，寻找肿瘤细胞的时间越长，抗肿瘤的效果越好。

通过长期对完全缓解患者的深入研究发现，修饰的T细胞经静脉输入后，可在患者体内可停留多年，持续发挥抗肿瘤作用，导致肿瘤性B细胞消失。希望患者的缓解期会继续延长，最终达到治愈的目的。