吴继红教授|精准医学时代，遗传性眼病的诊治将走向何方

精准医疗是指即使患者目前无症状，或者存在着相似、复杂甚至重叠的临床表现，依据遗传学、生物标志物、患者生活环境和临床数据等，实现精准的疾病分类和诊断，进而实施个体化治疗。眼遗传病是婴幼儿及成人盲的重要原因之一，目前对大多数遗传性眼病尚无有效而可靠的治疗方法，而且这类疾病本身又具有先天性、终身性和遗传性的特点，一旦罹患不仅严重危害患者的视力和身心健康，也会给家庭和社会带来极大的负担。基因检测、基因治疗和干细胞治疗是精准医疗的三大利器，可望开启眼科遗传病诊疗的新篇章。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院玻璃体视网膜疾病学科吴继红

哪些疾病属于遗传性眼病？

目前已知眼科疾病中与遗传相关的有600余种，常见的有视网膜色素变性，视神经萎缩，黄斑营养不良，Stargardt’s病，先天性白内障，先天性青光眼，角膜营养不良，色盲、高度近视等。然而需要注意的是：

还有一种为常染色体隐性遗传及双基因遗传，这种情况往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于优生优育，很多家庭只有一个或者两个孩子，很难通过完整追溯疾病在子女中的发病情况来判断疾病的遗传方式，所以患者通常自觉没有明显的家族史。一般来说， 父母近亲结婚，其子女患常染色体隐性遗传性疾病的概率明显增加。

此外还有一些特殊遗传方式导致的疾病很容易被忽略为非遗传性病变。如 de nvo突变，即患者自己原发发生基因突变导致疾病发生，且这种突变将来也会遗传给其子女，这种情况并不少见。

还有些突变不符合孟德尔遗传规律，如基因印记。

通过基因检测你会“获得”什么？

许多患者往往很纠结：医生告诉我这个病治不好，那我为什么还要做基因检测呢?其实基因检测不但对疾病的确诊有很大的帮助，对患者本身及其家庭都有很多的益处。

举例：刘XX，男，38，双眼视力下降16年余，一直未能明确诊断。视力：OD:0.4，OS:0.5。来我院门诊做详细的临床检查，依然未能明确诊断。

双眼底未见明显异常。视野正常。ERG：右眼锥反应、30HZ轻度下降，余反应正常。左眼正常。 mfERG: 双眼中心凹功能降低。

诊断考虑什么？锥杆营养不良？ Stargardt’s 早期？中央型视网膜色素变性？隐匿性黄斑营养不良？Best病？黄斑色素上皮营养不良？

临床鉴别诊断困难，通过基因检测：RP1L1  c.133C>T（p.Arg45Trp; Het）。基因诊断：隐匿性黄斑营养不良。家系情况见上图。通过此例我们发现基因检测价值：

1 精准诊断：包括疾病前诊断和已有临床症状眼病的精确诊断。

在此例中，帮助先证者明确诊断，对其儿子做出了症状前诊断。一年后其儿子来门诊复查，视力出现下降，临床检测结果跟其父亲极其相似。

遗传性眼病种类繁多，具有显著的临床表型异质性和遗传异质性。不同的致病基因可以导致相同的临床表型相同的临床表型可以由不同的致病基因引起。即使同一个基因突变，但突变位置和突变类型不同，其表型及预后也有显著差异。通过基因检测、生物信息分析和患者完整详细准确的临床信息这三方面的综合分析，精准地确定患者的致病基因突变，使患者获得一个对原有临床诊断进行细化、补充甚至纠正的精准分子诊断，是精准医学所关注的焦点。

2精准预后评估。

在上例子中，我们根据先证者母亲视力的改变、突变位点的功能预测及生物信息分析等综合评价，对先证者及其儿子的预后进行了评估。

目前美国每年有400万人接受遗传基因检测，尽管价格高达数万美元，但检测人数逐年递增。 通过对突变的分析，预测患者的病情进展及预后，使患者“掌握自己的命运”。比如马凡综合征，是一种由基因突变引起的遗传性疾病，目前普遍认同的概念为：马凡综合征患者除有晶状体脱位之外，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、硬脊膜、硬颚等。因心脏异常危及患者生命，因此，医生常规嘱咐患者定期进行心肺检查，终生坚持为宜，患者也经常为此紧张焦虑。但临床上我们发现并不是每个患者都有这些症状，不同患者表型之间有显著差异，有些病人很早就合并心脏异常，有些病人却终生都不会累及心脏。为什么会出现这种差异呢，什么情况下患者四肢和晶状体脱位，什么情况下会伴有心脏异常呢？原来，这种差异是由于基因突变类型的不同导致的。同一基因的不同突变会导致马凡综合征不同的临床表型，如有些突变位点会导致心脏病变，但有些突变位点仅仅或主要累积呼吸系统或者骨骼系统，通过基因检测，明确突变位点，不仅可预知患者可能出现的临床表型，有针对性的进行临床随访，也可消除那些不会发生严重心血管异常患者的紧张情绪和过度检查。

再如同为临床上诊断为视网膜色素变性的患者，预后却不尽相同，这种情况往往跟突变类型有关，有些突变位点恶性程度低，患者的病情进展就相对缓慢，视力相对较好；而有些属于烈性突变往往导致病情迅速进展，甚至盲；有些突变基因和位点还会同时引起其它的症状，如耳聋。因此，精准的预后评估可以使患者提前“预知自己的未来”。

以下为不同leber先天性黑朦患者不同突变位点的不同表现。

3 精准健康指导：

基因检测后的遗传咨询不仅能提前告知检测对象患病风险的高低，还能提

供个性化健康指导服务、个性化用药指导服务和个性化体检指导服务。帮助人们在疾病发生之前进行准确的预防，通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效避免诱发疾病的环境因素。

4 遗传风险评估：

在上例子中，我们对患者及其儿子进行了遗传风险评估。其后代的发病率为50%。

基因检测结果可以用于评估疾病异常风险。风险评估的意义在于趋利避害，指导患者进行个性化健康管理，采取个性化的行为生活方式，提前做好预防和保健工作，最终达到远离疾病、降低出生缺陷的目的。由于多数常见眼遗传病属于多基因遗传病，而且存在遗传异质性和地域、民族差异，很难明确各种眼遗传病致病基因的突变位点和表型间的关系，这为眼遗传病的风险评估带来了一定的困难，必须由具有眼科专业背景的医生结合遗传学知识进行综合评估。

5 优生优育：

在上例子中，患者及其儿子可以拿着我们的检测报告到有资质的妇产科医院进行生育指导，规避有害突变，生出一个视力健康的宝宝。

优生优育对于个人、家庭及整个社会的意义都很重大。通过基因检测可以评估后代的遗传风险，通过胚胎植入前遗传学诊断、性别筛选等辅助生育技术孕育健康的宝宝。不但可以免除家庭的负担，还可以降低群体发病率和出生缺陷率，提高民族整体遗传素质，是健康中国的重要保障。然而前提是通过基因检测知道“遗传密码” 。

6 精准治疗：

根据每一个患者的分子谱与突变信息特征，进行“量身定制”式的制定个性化“精准治疗”方案，从而达到针对关键分子靶点的个体化治疗的目的。主要包括精准用药、基因治疗和干细胞治疗。

基因治疗和干细胞治疗有望为部分遗传性眼病的治疗带来突破性进展，随着RPE65基因的临床应用，越来越多的基因治疗将会进入临床。

除了基因治疗之外，另一个具有潜力的针对遗传性眼病的精准治疗的策略是结合多能诱导干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）和CRISPR/Cas基因编辑技术的细胞治疗。将患者自身的体细胞，首先通过重新编程得到iPS细胞。之后利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，更正患者的基因缺陷。然后将拥有正常基因型的iPS细胞诱导分化成治疗的目标细胞，比如，感光细胞、视网膜色素上皮细胞、神经节细胞等，对患者进行自体细胞治疗。这样既绕开了胚胎干细胞治疗面临的伦理问题，又避免了异体细胞移植出现的灾难性排异反应，是修复自身疾病的最佳选择。

基因检测程序复杂吗?价格昂贵吗？

患者往往比较关心检测程序及价格问题。实际上检测程序是相对复杂的，需要DNA抽提、选择合适的测序芯片、上机测序，测序完成后的海量数据解析更需要大量专业知识，然而对于患者来说则非常简单。只需抽取15ml左右的静脉血即可。因为检测的方法不同，测序时间也不同，一般2-4个月可以拿到检测报告。

由于检测技术、耗材等问题使得基因检测的价格也高于一般的体检，当然，选择不同的检测方法价格也悬殊很大 (我院视网膜相关疾病二代芯片捕获测序 4800元/人)。目前我院眼遗传病基因检测免费。

如果想做基因检测，患者需要做哪些准备呢？

突变的解析是个性化的，是建立在患者个体表征的基础上，因此，详细的临床资料、家族史、个人史等是必须的。如果家中没有明显的家族史，建议患者同父母兄弟姐妹及孩子一起检测。如果家中有明显的家族史，则要扩大检测，除前边提到的亲属外，整个大家系中患病的人、2个确认正常的人都要一起来检测。

吴继红教授简介：

吴继红，女，眼科博士，研究员，现任复旦大学附属眼耳鼻喉科医院研究院副院长，上海市视觉损害与重建重点实验室副主任，《中国眼耳鼻喉科杂志》编委。主攻方向是眼遗传性疾病的基因诊断与遗传咨询和视网膜视神经相关疾病的临床基础研究。近年来主持多项国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、上海市视觉复明中心等研究课题，作为学术骨干参加科技部973课题、国家杰出青年基金、海外杰出青年基金、上海市领军人才和上海市登山计划等多项课题的研究工作。多次在国际学术会议上进行大会发言。发表文章90余篇，其中SCI收录近60余篇篇，申报国家专利7项，授权3项 。