遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症（HS）是红细胞膜有先天缺陷的一种溶血性贫血，主要表现为贫血、黄疸、脾肿大，诊断依据是血液中球形红细胞增多。这种病的遗传方式是男女都可发病，每代都会有发病者，也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大，多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病，一般病情较重。中国医学科学院血液病医院血液内科李洪强

  
简介
　　遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosis，HS）是红细胞膜有先天性缺陷的一种溶血性贫血。其临床特点为贫血、黄疸、脾肿大、血液中球形红细胞增多，病程呈慢性贫血经过并伴有反复急性发作的溶血。此病世界各地均有发现，发病率为20～30/10万人。此病在我国并不罕见，我国文献中已报告数百例，北京儿童医院自建院至1990年收治HS170例，实际发病数当不止此数。

遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症，也称作先天性溶血性黄疸，是一种由于红细胞膜缺陷引起的贫血病。正常情况时，红细胞的外形为中间薄、周边厚的扁形细胞，外形有点像圆盘子。而患有遗传性球形细胞增多症时，红细胞就变成圆球形。这种球形的红细胞，体积变大、变形能力差，当血液进入到脾脏时，红细胞就不能很好的通过细小的血管，结果很多红细胞滞留在脾脏，并被破坏，结果就引起溶血、贫血。
 
病因病理
红细胞的形态异常
　　遗传性球形细胞增多症（HS）时，红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形，即细胞的直径比正常细胞小，面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低，在脾窦中不易通过，

遗传性球形细胞增多症

结果在脾内被破坏。有些研究显示，骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的，但红细胞从骨髓中释放出来后，在电子显微镜观察下，变成口形-球形细胞，只有约5%的细胞是真正的球形细胞。
红细胞膜化学成分的改变
　　球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础，可是HS细胞膜缺陷的分子化学至今尚未阐明。研究表明，HS细胞总的脂质是减少的，但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常；HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。

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红细胞代谢功能的改变
　　正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍，它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜，进入细胞内。随着Na+的透入，水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵（Na-K-ATP酶）不断地将透入的Na+和水排出细胞外，以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷，Na+透入细胞的速度加快，进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定，钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷（ATP）供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此，细胞内葡萄糖的酵解过程加速，细胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的产生也增加。已有研究表明，HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%～30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身，而红细胞内葡萄糖的来源是有限的，不能满足细胞高代谢大量消耗的需求，终于因葡萄糖匮乏，导致ATP的产生减少，Na+和水的排出困难而滞留，胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时，在脾窦被留阻、破坏。

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在体外，这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内，细胞内葡萄糖逐渐被消耗完，ATP含量降低，结果红细胞失去了控制容量的能力；在24小时内，进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+，结果水进入细胞内增多，渗透压增高，红细胞体积增大，渗透脆性增高。体外培育到24～48小时后，膜控制阳离子的通透性完全丧失，红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡，K+丧失显著，磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失，结果细胞容量减少，最后血红蛋白也能逸出红细胞，这时“自溶血”现象就发生了。
脾脏破坏球形细胞的作用
　　有关研究表明，HS细胞的缺陷在红细胞本身，被破坏的场所主要是脾脏，而脾脏的功能是正常的。

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在脾脏的微循环中，HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm，而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高，能顺利通过，而HS细胞是球形的，变形性能很差，当进入只有3μm的微循环时，很不容易通过，被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供应减少，氧张力和pH均较低，使细胞变得加僵硬，终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦，但却因此丧失了部分胞膜，使细胞膜的面积进一步减少，细胞更趋球形，在以后再度流经脾脏时，更容易遭到破坏。
 
临床表现
　　本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种：①轻型多见于儿童，约占全部病例

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的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾肿大；②中间型约占全部病例2/3，多成年发病，有轻及中度贫血及脾肿大；③重型仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似海洋性贫血，偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发，患者寒战、高热，恶心呕吐，急剧贫血，持续几天或甚至1～2周。本症患者较多见（约有50%）的并发症是由于胆红素排泄过多，在胆道内沉淀而产生胆石症，其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡，常迁延不愈，但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。
 
化验检查
　　除非有急性发作，贫血一般不重，但危象时血红蛋白可低至3g/dl左右。部分红细胞（20%～

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30%）直径较小，但比正常厚，在涂片中显得小而染色深，所以MCV轻度减少，MCHC增多。网织红细胞经常在5%～20%之间，而在急性溶血发作后可高达0～70%，血中伴有少数幼红细胞。在低渗盐液中红细胞的渗透性脆性，随球形红细胞的增多而增强。脆性试验的曲线形态不一。当有相当数量的红细胞呈球形时，大部分曲线移向正常曲线之右。如球形细胞不多，脆性试验曲线仍可在正常范围，但其尾端则在较高浓度的盐水中。将患者红细胞孵育24小时后，再进行脆性试验，即使极轻度患者，也可显示渗透性脆性增加（图20-8）。自体溶血试验阳性，待加葡萄糖后可予纠正。骨髓多呈正常幼红细胞增生象。血清总胆红素在17．1～68．4μmol/L。当再生障碍危象发生时；红细胞数急剧下降，但网织红细胞反而消失。血清总胆红素不一定增加而反减少。骨髓内幼红细胞生成不良或甚至成熟停顿。少数病例可伴有白细胞及血小板减少。
 
诊断和鉴别
　　遗传性球形细胞增多症是红细胞膜缺陷性溶血性贫血。本病红细胞破坏的决定因素是：红细胞内在缺陷和脾脏成为加重红细胞破坏的场所。临床上以贫血、间歇性黄疸和不同程度的脾肿大为特征。 1、血象呈正细胞正色素性贫血。球形红细胞明显增多是其主要特征。网织红细胞增高，但危象时减低。白细胞正常或稍增高，中性粒细胞可增多，可见核左移。
 
　　2、骨髓象呈幼红细胞增生象。可见小球形成熟红细胞增多，红细胞大小不均。扫描电镜检查可见红细胞大小不等，多数红细胞表面不光滑，常有微凸起，盘形红细胞凹陷变浅。
 
　　3、其他：红细胞渗透腑性试验可见脆性增高，温孵育后渗透脆性试验也见其渗透试验增强，自身溶血试验阳性
 
治疗
　　治疗遗传性球形细胞增多症的主要方法是脾切除。 脾切除是使贫血发生完全和持久缓解的最有效疗法。脾切除后，虽然红细胞膜的缺陷和球形细胞增多均依然存在，渗透脆性也仍不正常，但过度溶血停止，红细胞的生存时间接近正常，因之贫血消失。凡诊断明确的病例，除有手术禁忌症之外，都宜作脾切除手术。手术后贫血复发者极罕见。手术时间最好在7岁以后，但如果贫血特别严重，需要经常输血，并影响儿童发育者，可以考虑提前作手术。
 
　　脾切除手术之前，应先作胆囊造影，了解胆囊中有无胆结石。脾切除手术时，再仔细探查胆囊。如发现结石，可同时作适当的外科处理。如果没发现胆结石，则不必作胆囊切除。

遗传性球形细胞增多症

未作脾切除的病人发生溶血危象时，主要采取输血和治疗诱发溶血的感染。骨髓再生障碍危象的发生与感染也有关，其治疗也是输血和控制感染。病情好转后，也应作脾切除手术。骨髓中如出现巨幼细胞，可每日口服叶酸5～10毫克。
 
　　1、脾切除它能减轻绝大多数HS的贫血，使网织红细胞接近正常(降至1%～3%)对于多数重型HS，虽然不能完全缓解，但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退，血红蛋白增高；红细胞寿命延长，但不能完全恢复正常；外周血小球形红细胞形态和数量无变化MCV可降低，MCHC仍然增高；白细胞和血小板增多。
 
　　HS患者脾切除后虽能取得显著疗效，但脾切除也可产生许多并发症，部分患者则死于脾切除后感染肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗30例(3.52%)发生败血症，其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者，但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率：暴发性败血症的年发生率为0.2%～0.5%，其中年死亡率为0.1%；其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、炎腹膜、炎菌血症等的年发生率为4.5%，显著高于普通人群，感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜索不清。可能与手术后血小板增高有关。
 
　　注意应严格掌握脾切指征尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡劢的HS脾切指征为：①Hb≤80g/L火罐网网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80～110g/L健，网织红细胞为8%～10%，具有以下一种情况者应考虑切脾：A.贫血影响生活质量或体能活动；B.贫血影响重要脏器的功能；C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制：主张10岁以后手术，对于重型HS劢，手术时机也尽可能延迟至5岁以上，尽量避免在2～3岁以下手术；对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者，应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。
 
　　脾切除失败的原因为：①存在副脾；②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔，形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效数年(甚至10余年)后再出现溶血；③特殊的重型HS；④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。
 
　　对于所有脾切除患者，都应给予肺炎球菌三联疫苗，最好应在手术前数周给予，尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿，疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗，重点预防肺炎球菌性败血症，可应用口服青霉素(7岁以下儿童剂量为125mg2次/d口服；7岁以上儿童和成人剂量为250mg2次/d口服)，术后应持续使用2～5年。然而，鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等，故对预防性抗生素治疗仍有争议应视具体情况而选定最佳方案。
 
　　2、补充叶酸1mg/d口服。溶血严重者应给予输血。
 
检查方案
实验检查
　　1、一般检查贫血程度大多为中等度，但发生危象时，血红蛋白可以降得很低，而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现，在血片中这种细胞直径较小，圆形，染色比正常细胞深，缺乏中心浅染区。红细胞平均体积（MCV）正常或稍低，平均血红蛋白（MCH）正常，平均血红蛋白浓度（MCHC）增高至34%～40%。网织红细胞计数常增高，大多在5%～20%间，即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时，血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。
 
　　2、特殊试验渗透脆性试验：这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高，比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞，使细胞肿胀，最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%～0.50%浓度的氯化钠。HS（及其他有球形细胞的溶血性贫血）在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。
 
　　温育渗透脆性试验：如果将血液在37℃无菌温育24小时，红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显，HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常，但经过温育，就可检出。
 
　　自溶血试验（Ⅰ型）：将红细胞置于本人的血浆或血清中，经37℃温育后，红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验（Ⅰ型），对HS的诊断也有一定价值。
 
　　其方法是：在血浆或血清中先加或不加葡萄糖，然后加入红细胞作37℃温育48小时，观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血<0.6%，而hs的红细胞溶血一般也可减少至3%～6%，不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血一般<4%，而hs患者的红细胞溶血增至10%～30%。
 
　　3、其他检查在黄疸发作时，血清间接胆红素增多，但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性。红细胞的生存时间明显缩短，T1/2（51Cr)一般为4～8天，脾区表面的放射性增高，表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多，其中以中、晚幼红细胞居多，可占所有有核细胞的25%～60%，有丝分裂象多见，可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时，红系细胞显著减少，同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。
辅助检查
　　1、分子生物学技术的应用 应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如，采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性，用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点。
 
　　2、其他　血清胆红素增高以间接胆红素增高为主，多数在(27.4±18.8)μmol/L。血清结合珠蛋白下降，乳酸脱氢酶增高。Coombs试验阴性骨髓象红系细胞增生，有核红细胞高达25%～60%。血清叶酸水平一般降低。
 
　　3、根据病情、临床表现症状体征选择做B超、心电图、X线等检查。
 
遗传性球形细胞增多症有两种遗传方式
　　1、常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失，常见，切除脾治疗有效。
 
　　2、常染色体隐性遗传，是近年发现的一种少见类型，切脾只部分有效，国内各地均有这种病例出现。
 
　　发病机制患者红细胞膜骨架蛋白如血影蛋白、锚连膜蛋白、带Ⅲ蛋白等有异常，膜的被动性钠盐流入的通透性增加，水随钠盐而进入细胞内，使凹盘形细胞表面积减少，逐渐变小而厚，接近于球形。为了保持细胞内外钠盐浓度的正常比例，就需要产生更多的三磷酸腺苷（ATP），以加速钠的排出和钾的摄入。所以球形细胞的糖酵解率往往较正常红细胞增加20%～30%，以补偿大量ATP的消耗。ATP的相对缺乏使膜上钙-活性ATP酶受到抑制，钙容易沉积在膜上。胞膜中肌动凝蛋白（actomyosin）由溶胶变为凝胶，因而红细胞膜变僵硬，丧失柔韧性。球形细胞的直径虽然小于6μ左右，但由于细胞膜变形性和柔韧性减退而被阻留在脾索内，不能通过内皮细胞间空隙（直径仅为3μ左右）进入脾窦。大量红细胞在脾索内滞留过程中，ATP及葡萄糖进一步消耗，代谢缺陷更形加剧，终至破坏而溶解。
 
临床表现
　　本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种：
 
　　①轻型多见于儿童，约占全部病例的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾肿大；
 
　　②中间型约占全部病例2/3，多成年发病，有轻及中度贫血及脾肿大；
 
　　③重型仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似海洋性贫血，偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发，患者寒战、高热，恶心呕吐，急剧贫血，网织红细胞减少，持续几天或甚至1～2周。本症患者较多见（约有50%）的并发症是由于胆红素排泄过多，在胆道内沉淀而产生胆石症，其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡，常迁延不愈，但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。