多发磨玻璃结节诊疗共识

磨玻璃结节（GGN）早期肺腺癌的诊疗共识（第一版）
——同济大学附属上海市肺科医院

肺部多发结节的处理
由于胸部 CT 影像技术的不断提高，同期多发肺部磨玻璃结节（synchronous multiple ground-glass nodules, SMGN）的检出率也呈上升趋势；研究显示，大约 20%-30%的磨玻璃结节（ground-glass nodules, GGN）患者，存在肺内多发的 GGN 病变。目前多数学者认为其更可能是同期多原发肺癌（synchronous multiple primary lung cancers, SMPLC），而非转移性肺癌 。其中多原发病理类型为腺癌者约占 80%以上 。

关于同期多原发肺癌的诊断，目前主要依据 Martini 标准（M-M 标准）和 ACCP 指南。1975 年 Martini 和 Melamed 率先建立了同期多原发肺癌的临床病理诊断标准 ，包括：(a) 肿瘤部位不同且相互独立；(b)组织学类型不同；(c)组织学类型相同，但位于不同的肺段、肺叶或双侧肺，起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流区域无癌，无肺外转移。随后，在 2013 年 ACCP 指南对其做了更新 67，具体为：(a)组织学类型不同，分子遗传学特征不同，或起源于不同的原位癌；(b)组织学类型相同时，肺癌位于不同肺叶，且无 N2、N3 转移，无远处转移。分子生物学检测对诊断同期多原发肺癌有了很大的提高，如克隆分析（clonality analysis）、杂合性丢失（loss of heterozygosity）等，但也同样面临着挑战，如肿瘤细胞内在异质性 。

同期多发肺部结节的术前检查，往往需要行 PET-CT 和/或头颅磁共振排除远处转移， 并通过胸部 CT、支气管镜对纵隔情况进行评估。多发肺部结节的分期，根据最新国际肺癌研究协会（IASLC）提出的 8 版分期指南，对已确诊的多原发肺癌患者，应根据每一个肺癌结节分别制定 TNM 分期。对于 CT 上表现为多发磨玻璃结节的肺癌患者（多数为贴壁型腺癌、微浸润腺癌或原位腺癌），T 分类则根据最高结节的 T 分期，然后在括号内标注多发磨玻璃结节个数（#）或用字母“m”表示。

对同期多发肺部结节的治疗，目前相关高质量的研究较少。一项针对全球范围的调查研究发现，81%的外科医生倾向行手术切除，手术方式以肺叶切除术（针对主要病灶）联合肺段切除术（针对次要病灶）为主 69。有研究结果显示，仅主病灶与患者生存期相关，而是否存在残留结节、残留结节是否增长、有无新发 GGN 均与预后无关 70 因此，对于多发磨玻璃结节，手术切除范围应根据结节具体位置而定，需优先考虑主病灶的切除 71。如果多个 GGN 处于同一肺叶内，可行多处肺楔形/肺段切除、或者整个肺叶切除；如果多个 GGN 位于同侧的不同肺叶内，应根据病灶的位置，个体化设计手术方式，可行肺叶/肺段切除联合多处肺段或楔形切除。研究发现，手术中包含楔形或肺段切除术并不影响患者预后，而行全肺切除术患者则预后较差 72。因此，对于 SMGN 切除所有病灶时，需在符合肿瘤学原则的基础上， 尽可能保留肺功能；亚肺叶切除（楔形切或段切）是可行的手术方式，但不推荐行全肺切除术 73。

如果多个 GGN 位于双侧肺，可同期或分期行肺切除术。2013 年美国胸科医师协会（ACCP）指南规定，若考虑为多原发肺癌，则应尽量做到根治性切除 67。同期或分期的选择，主要取决于患者心肺储备功能，并且与术者及医院经验相关。同期手术可通过一次手术麻醉将病灶全部切除，减少再次手术创伤的应激 74。双侧同期手术增加围术期手术风险，特别是呼吸衰竭的风险。分期手术时，由于前次手术创伤，往往需间隔 6-8 周的时间窗，这对于患者是一种精神消耗。如果同期手术安全，应先行手术切除范围较小的一侧，以确保对侧手术的安全实施；如果同期手术存在风险，应先切除主病灶，在情况允许下再行对侧手术 68， 一般要求肺的总切除范围不宜超过 10 个肺段。分期手术时则应先切除主病灶，二期再行对侧手术。双侧浸润性病变行双侧纵隔淋巴结清扫/采样时，应注意神经保护（膈神经和迷走神经），以免引起双侧膈肌瘫痪或胃瘫。

多原发肺癌预后公认的危险因素包括纵隔淋巴结侵犯和最高肿瘤 T 分期 75。而多发结节的个数、位置是否位于同侧肺、以及组织病理学是否一致对预后的影响，目前仍有争议 76。关于辅助化疗，目前尚无明确研究证实其能使多原发肺癌患者生存获益 72；因此辅助化疗的选择，仍应根据肿瘤分期，而非结节个数。
总的来说，对于肺部多发磨玻璃结节疑诊多原发肺癌时，应评估纵隔淋巴结情况（PET/CT，EBUS，或纵隔镜），如果N2淋巴结阳性，则不推荐手术治疗；N2淋巴结阴性时， 根据患者病灶分布，心肺功能及体力状况，来决定是切除所有病灶，还是切除主病灶；应根据术者和医院经验选择同期或分期手术，但不推荐行单侧全肺切除术，慎重行同期双侧肺叶切除术。当CT表现多发磨玻璃结节时，应优先处理主病灶；对于次要GGN病灶，如在同侧， 且位于优势部位，可考虑同期手术切除，如在对侧且考虑为AAH或AIS，可密切随访。对于无法完全切除所有病灶的患者，残余病灶应进行密切随访，若随访过程中病灶出现进展，可根据患者情况，考虑再次手术、立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）或多学科综合治疗。

【肺科共识——多原发磨玻璃结节】

术前检查：术前推荐薄层平扫 CT，必要时术前行头颅磁共振，全身骨扫描等检查，如果存在明显肿大纵隔淋巴结，行 PET/CT 检查，或 EBUS，纵隔镜检查排除 N2 疾病。 手术原则与手术切除范围：多原发肺癌的治疗原则为主病灶优先，兼顾次要病灶。多个 GGN 处于同一肺叶内，可行多处肺楔形切除、肺段切除或肺叶切除，如多个 GGN 位于同一侧的多个肺叶内，应根据病灶的位置，个体化设计手术方式，行多处肺段切除或楔形切除，符合肿瘤学原则基础上，以尽可能保留肺功能为宜，不推荐行全肺切除术。如多个 GGN 位于双侧肺内，可同期或分期行双侧 VATS 肺切除术。双侧手术者，同期双侧肺叶切除需要慎重考虑，肺的总切除范围不宜超过 10 个肺段。 优先处理主病灶；对于次要 GGN 病灶，如在同侧，且位于优势部位，可考虑同期手术切除，如在对侧且考虑为 AAH 或 AIS，可密切随访。淋巴结清扫范围：推荐清扫或采样 3 组 6 个以上纵隔淋巴结，至少包括第 7 组淋巴结。

术后辅助治疗：多原发病灶中的最高分期病灶为是否行辅助治疗之标准，结合肿瘤基因检测结果，决定辅助治疗的策略。主病灶经手术切除后是否残留次要病灶，不作为辅助治疗的选择依据。
 
术后随访：按肺癌NCCN指南随访。