肝硬化的危害及对策

前言：

乙肝病毒在肝脏的持续复制，有可能使乙肝患者历经肝炎、肝硬化、肝癌三个阶段，因此，治疗乙肝，延缓肝硬化、减少肝癌的发生，需要有全局观念。在乙肝治疗全景图中，肝硬化是慢乙肝发展的终末阶段，在这个阶段，如何延缓疾病进展，减少肝癌发生是所有乙肝朋友都非常关心的话题。我们请到了中华感染病学会副主任委员第三军医大学西南医院感染科王宇明教授，来和大家谈谈乙肝肝硬化的治疗。中国人民解放军火箭军总医院肝胆外科刘全达

第一部分:乙肝病毒是导致乙肝肝硬化的根本原因，要及早开始抗病毒治疗

王宇明教授：
在中国，导致肝硬化的基本原因是乙肝病毒感染。我们是个肝炎大国，我们大概在过去有十分之一的人口有乙肝，这些乙肝经历过炎症以后，他们往往有不同程度的纤维化、硬化，这种情况还是比较常见的。有很多病人在肝炎阶段，在肝硬化阶段，甚至有些到肝衰竭阶段，包括HCC，就是发生肝癌的这个情况，这些病人往往病毒还是存在的，所以后来就做了一个很重要的一个研究，这是台湾做的一个叫review study。它这个研究就是通过大量的群体，通过13年以后，就发现疾病进展是和病毒是有关系的，同时肝硬化是和病毒有关系的，癌变也是和病毒有关系的，最后看起来和病毒相关就非常明显了。

有了乙肝病毒实际上就容易发生肝炎、肝硬化、肝癌这三部曲，反之的话就不容易发生。

以前认为，肝硬化一旦形成以后是不可能逆转的，但是通过以后的一些抗病毒治疗，特别是像最早的一个药物叫拉米夫定，拉米夫定它当时最先在国际上做了一个4006的研究，这个研究就在肝硬化患者当中，就是通过抗病毒治疗，会不会这个病人能改变他的一些肝硬化的状态，结果得出的结果是非常明确的。
用药组（拉米夫定）的疾病进展减轻了，他的组织学是改善了，炎症反应减少了，肝硬化有逆转，癌变也减少了，那么当时就认为，通过抗病毒治疗反证了这个病毒因素的重要性。

第一部分小结：
1：乙肝病毒的复制能力惊人，每天可产生10的12次方到10的13次方个“后代”。如果不对乙肝病毒进行抑制，乙肝病毒复制将使慢乙肝逐步发展到肝硬化甚至是肝癌。因此病毒复制是导致肝硬化的根本原因。
2：抗病毒药物的作用就是抑制乙肝病毒的复制,因此无论是慢乙肝还是肝硬化,治疗的根本就是抑制病毒复制,才能最大程度的延缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌的发生，特别是肝硬化患者，要尽早开始抗病毒治疗。

第二部分：乙肝肝硬化已经处于乙肝发展的后期，危害极大
 

慢乙肝是一个逐渐发展的过程，当然我们也已经讲过了，有些病人可能，一次重大打击，一次性这个很大的打击的话，他就足以导致一个肝硬化，但是其实有很多病人他是一个比较缓慢的一个结果。所以从这个意义上讲的话，我们就说，实际上慢乙肝和肝硬化，以及肝衰竭，还有癌变的这个关系是什么呢？其实炎症是基础，总是从炎症开始，这个炎症开始的话，修复的时候它是不完全的，所以它往往是纤维结缔组织来取代了这个肝脏，所以就逐渐逐渐纤维化，我们叫硬化。这个硬化有小结节的、有大结节，一般来说，小结节往往是每次的炎症病变可能稍微轻一点，而大结节可能是一个大块坏死，或者亚大块坏死，比较剧烈的，在这个基础上，人的修复有一个很容易发生的一个问题，就是修复的过程当中发生错误，这个错误就容易导致癌变。

总而言之，它通过一系列的病理、生理的过程引起了这个癌变，所以这个肝炎、肝硬化、肝癌的三部曲是叫做一脉相承。

每年慢乙肝发展到肝硬化的比例是多少？
如果我们的方法更加先进了以后，我们通过一些除了临床之外的一些其他的，特别是像纤维扫描，肝活检逐渐增多了，我们发现实际上肝纤维划和肝硬化的病人可能比想象的还要多。可能我估计的话，大概以每年的这个速度很可能是在10%以上，当然这个要看年龄。比方说，如果我们说是10岁-20岁有很多病人没有发病，那么这个数字对他有点偏高了，而对于50岁、60岁的人来说，数字就要超过我们10%的这个数字。

肝硬化分成代偿期和失代偿期两个阶段
这个代偿期可能有些病人有肝脏蜘蛛痣、面色晦暗、体力明显的下降，这个病人可能有的有点消瘦等等，或者是我们在通过一些客观的检查，有可能发现他有肝硬化的一些改变。那么失代偿期就出现了失代偿的任何一个指征，这个包括可能有上呼吸道出血，有包括腹水的形成，双下肢的水肿，小便的减少，肝性脑病的出现，这些我们叫失代偿。往往自发性腹膜炎，这个也是在失代偿的基础上发生的比较多，那么主要的就分这么两个阶段。一般的说，失代偿就是临床上看起来肝硬化比较明显，而且病情相对比较重。

至于代偿期，大概每年转换为失代偿的话，这个主要取决于这个病人有没有发作。如果我们在抗病毒治疗之前，比方说11年前，大家知道拉米夫定的上市是在11年、12年以前，就1999年的时候上市之前的话，大概一个病人发生从代偿到失代偿的这个过程，发生比率还是比较高的，至少有可能达到百分之大概20左右的这样一个状态，就一年年发病。所以，研究发现通过5年抗病毒治疗代偿性肝硬化，绝大多数经过拉米夫定服药以后，这些病人都可以太平无事。相反发现不用药的，大概80%以上的病人都可以发病死亡，用药的病人和他正好是相反，还不到两成的病人可以发病死亡，这样子看起来，抗病毒治疗通过遏制这个病毒，不让它进一步发展，不让这个病人从代偿期走向失代偿的话，在这一点上面是非常重要。

如果一旦出现失代偿以后，这个病人在5年当中应该是80%以上，很高，最终是走向一个不归路。不过话又说回来，通过抗病毒治疗以后，现在全世界已经达到一个共识，可以改写历史。这个改写历史的话，这个病人的存活率可以翻翻的这样，疾病进展是明显的减少一倍以上的这样一个水平，HCC（肝癌）的发生也减少，它以后再发生重症的可能明显减少

小结：
1：一般来说，如果慢性乙型病毒性肝炎不能及时有效控制，就会逐渐向肝硬化发展。流行病学调查表明慢乙肝患者5-10年就可发展成肝硬化。慢性乙型病毒性肝炎患者每5年大约有12-25%可进展至代偿期肝硬化
2：代偿期肝硬化患者每5年大约有20-23%进展至失代偿期肝硬化，这部分患者中每5年大约有6-15%的患者进展至肝癌。失代偿期肝硬化也就是终末期肝病，年死亡率可高达20-57%。"

肝硬化的危害有哪些？
就是对乙肝来说，大概我们所有的病人比较起来怕什么呢？大概一怕是肝硬化；我们当然这个地方讲的是失代偿性肝硬化，第二的怕的是肝癌。失代偿可以说是一个万恶之源，肝硬化可以说是一个万恶之源，如果是万恶之源的源中之源的话，那么最终追溯到病毒。但是，它这个病毒的表现它导致了肝炎，然后发生了肝硬化，肝硬化开头是代偿的，问题还不太大，这个一般有好多病人还不知道，那么到后面，比如说我们讲一下陈逸飞，陈逸飞大家都知道他一天忙，他也不知道他有什么病，嘣的一下一个消化道大出血的时候，本身就可以要他的命，所以这个万恶之源给人带来的问题是很多的。我以往写了很多方面这个并发症的情况，肝硬化可以长期反复了一些肝性脑病，可以并发很多的严重感染，因为肝脏的屏障功能减退了以后，这个严重感染是很容易发生的，而且是它反复的，复发型的、自发性的腹膜炎也很常见，可以发生消化道出血，就像陈逸飞一样，也可以发生一些其他的一些和肝脏相关的一些各种各样的并发症，都可以。那么癌变也是，本身肝衰竭也可以导致死亡，所以它这个并发症是各种各样的。

小结：
1：早期肝硬化危害不明显，多数症状轻微，一般不影响患者的正常生活和工作。但是，晚期肝硬化危害严重，会出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍，甚至危及生命，肝硬化危害主要表现在全身、消化道、并发症等几个方面。
2：其中由失代偿期肝硬化引起的肝性脑病发病率为84%，食管胃底静脉曲张出血的发病率为50%，5年内发生腹水的比率为30%，5年内发生肝肾综合征比率为40%，而在肝硬化患者中每年肝癌的发生率为3%—6%。

第三部分：乙肝肝硬化治疗的三个关键
 

关键1：肝硬化是慢乙肝的终末阶段，并发症发生率较高，且危害较大，相当部分患者可能转换成肝癌。抗病毒治疗是延缓疾病进展的关键

王宇明教授：
肝硬化的这个抗病毒治疗的条件和我们普通的慢乙肝是不太一样的，普通慢乙肝HBeAg阳性和阴性分别设立的是10的5的次方和4次方，但肝硬化我们可以适当放松、放宽一点，比方说，在HBeAg阳性只要10的4次方，放宽了10倍，而HBeAg阴性放宽到10的3次方。另外还有一个就是失代偿性肝硬化，目前是认为只要测的出病毒来，就应该抗病毒治疗。和一般的慢乙肝相比的话，这些病人是能治疗就应该要早一点治疗，应该放宽条件的进行治疗，而且要进行长期治疗

旁白：
乙肝肝硬化患者服用拉米夫定3年研究结果证实：
- 疾病进展减少55% ，肝癌的发生减少51%
- 使全球医生首次认识到长期抗病毒可明确延缓疾病进展
- 此后全球各国乙肝治疗指南在治疗目标上高度一致：即延缓疾病进展、减少肝硬化、肝癌的发生。
随后的10年随访结果进一步证实：
- 75%的患者达到组织学改善
- 18.8%的患者实现早期肝硬化完全逆转
- 11% 的患者实现表面抗原消失
- 早期肝硬化患者采取积极、长期治疗可以延缓疾病进展，甚至实现早期肝硬化逆转

王宇明教授：
那么这些就是提示了我们如果针对一个比较早期的一个肝硬化在代偿期的一个状态下，我们经过一个长期治疗，这些病人肝硬化的帽子都有可能脱掉。他疾病发展的这个危险性是可以大大降低，他可以长治久安，甚至包括肝硬化、肝癌的这个情况都是可以预防它的进一步发展，预防它的发展

关键2：长期治疗是关键：一定要做好长期治疗的打算，不能轻易停药，同时应选择自己能长期负担的抗病毒药物

王宇明教授：
乙肝肝硬化的抗病毒治疗要坚持长期，而抗病毒治疗，如果我们对这些群体要强调一个长期的，要早期的，而且甚至是要经常，长期使用。
肝硬化患者随意停药可能会危及生命，要进行长期治疗，这种治疗的话相对来说还最好不要随便停药，因为停药以后有个很大的危害在哪里？就是这些病人，第一他的肝脏储备功能是比较差的，是吧。第二这个病毒如果反弹起来，弹的是比较快的，嘣的一下弹起来，它有可能引起一个重症化的过程，这个重症化的过程就让他发生一个急性的失代偿，这个失代偿有时候对病人甚至是生命相关的。

长期抗病毒要选性价比高的药物
所以我们面对比方说我们现在四种核苷类药物，相对来说开支我们要算一下的话，拉米夫定的这个性价比还是比较好

旁白：
目前上市的4大类口服抗病毒药物中拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都可以抑制病毒复制，但价格上有很大的差别，这四个药物的月花费是：拉米夫定（贺普丁）：470元左右，阿德福韦酯（贺维力）：550元左右，替比夫定（素比伏）：750元左右，恩替卡韦（博路定）：1200元左右。我国乙肝患者有70%以上的月收入在3000元以下，因此选择自己能承担的药物坚持长期治疗是乙肝患者首先要考虑的。乙肝治疗不能速战速决，在治疗中期由于经济负担过重而自行换用其他药物，或停药，这样最容易导致治疗失败从而使疾病进展。所以，要坚持长期抗病毒，药物花费很重要。

关键3：药物安全性是关键：肝硬化病情较重，对药物安全性要求很高，抗病毒应选用安全性好，副作用少的药物

王宇明教授：
失代偿性肝硬化，特别是在有的病人发生明显的重症化的情况下，它的内环境紊乱了，可能有些病人本来就乳酸盐的增高，这个时候用恩替卡韦，在国际上报道就是说，有的病人可能他的乳酸盐会进一步增高，有的病人他肌酸里的激酶叫CK，在增高的这个情况下，有的病人像替比夫定，在用药的时候要小心，特别是有的病人他要用头孢，要用有的时候他汀类的药物它可以引起CK增高，这些方面还要再注意一下。
　　不过相对来说，阿德福韦它的安全性的问题不大，主要就是肾功能，往往这个病人他发生率也比较低，大概1%-3%的这样一个水平，这些病人相对来说肌酐增加的频率和它的幅度比较小，应该说还是比较小。拉米夫定应该算是比较安全的，到现在为止像拉米夫定整个的安全性还是比较高，所以在有时候甚至妊娠的时候都可以使用。

旁白：
拉米夫定：是上市时间最长、应用人群最广泛、使用人数最多的，4006研究10年结果证实了拉米夫定在肝硬化患者治疗中的长期安全性。10年前第一批使用拉米夫定的患者已经从长期治疗中直接获益，因为能坚持长期治疗，部分早期肝硬化患者甚至实现了完全逆转。
其他的口服抗病毒药物的安全性有待更多研究证实。

小结：
针对乙肝肝硬化治疗的三个关键，专家总结出肝硬化治疗要注重“三少”原则，即选择：1）肝硬化、肝癌少 2）副作用少  3）花费少 的抗病毒药物坚持长期治疗，不随意停药。

第四部分：乙肝肝硬化治疗策略的演变，目前以优化联合为首选

第一阶段：单药治疗 + 耐药后换药
第一个阶段，有些说是单药治疗耐药以后联合。就是比方说拉米夫定最初它就出现，那么以后出现耐药以后我们就加上阿德福韦，再进行联合治疗。但事实上在这个期间，因为是在2005年阿德福韦上市了，在这个之前的话有一个拉米夫定耐药以后，我们还没有更多的策略来进行治疗的时候，因为阿德福韦没有的时候，那个时候是继续用药，认为它毕竟把野生株压下去了以后，那么相对来说，这个病人就不会发生，很少发生失代偿。后来发现这个策略还是不太好，特别是阿德福韦一旦上市以后，这个策略就不存在了。

第二阶段：单药治疗+ 耐药后联合
第二个阶段是单药治疗以后，耐药以后，开头是我们是换药，开头第一个阶段是换药，就是有些，像我本人过去也说，我们是不是理论上，我们先把它，我们叫做重叠使用三个月的时候，然后再把它换过来，但是我很快的就发现这个策略是有问题的，因为它作用的时间不够，作用力不强，所以它后面发生耐药的一个情况比较多，很快的我们就发生一个变化，就形成了所谓的第二阶段，就是在单药治疗耐药以后是联合，我们就要加药，不是换药而是加药

第三阶段（现阶段）：优化治疗 或者初始联合治疗
"那么到现在为止，那么更新的意见出来，就是一个是单药的一个优化治疗，我们可能开头只用一个药物，这个药物如果用下来一切很好的，还不错。但是我们这种优化就是说，如果这种病毒含量不太高，这个如果相反转氨酶比较高的话，估计它以后的耐药比较少的话，我们用单药。当然有些如果代偿的四种核苷类似物都可以，相对来说都根据每个病人的情况来选择，以后发生耐药以后呢，那么这种就是再加药，就是要优化治疗。我们选取的病人是相对来说比较容易获得很好的效果的。
那么还有一种情况就是叫一开始联合、初始联合，初始联合就是我们一开始的时候就把两个药，一个核苷类似物和核苷酸类似物加在一起来进行治疗，但是这个当中的经验目前比较多的是拉米夫定加上阿德福韦，而其他的核苷类似物，像替比夫定、恩替卡韦再联合阿德福韦来这种经验还不是太多，因为考虑到这个药物的性价比的问题，我们采用的是拉米夫定和阿德福韦这种联合要多一点。"

如果我们要评疗效的话，那肯定是初始联合是最好，其次的是加药，就是耐药以后加药，最差的是换药。因为换药，现在全世界的指南都把它摒弃掉了，现在不再用这个方法，因为认为这种换药它很容易出现交叉耐药，所以现在看起来，我们能够接受的就是主要两个策略，如果要用效果肯定是一开始联合会更好，加药这种如果我们优化的加药，应该说效果也还不错，所以现在比较一致的，在肝硬化的身上也是一样的，就是如果是初始联合的这种效果肯定是最优的，但是加药要次之，如果是优化加药这种就更好一点，基本上就是这样一种状态。

第五部分：小结

通过本期专家讲坛，您了解了作为乙肝治疗全景中处于后期的肝硬化的危害和治疗要点，并请您牢记以下几点：
1. 乙肝病毒的复制性以及难以清除性是导致慢乙肝、肝硬化的根本原因。
2. 抗病毒治疗是延缓疾病进展，减少移植，减少肝硬化发展成肝癌的关键
3. 由于肝硬化疾病的特点、疗程特点，在选用口服抗病毒药物治疗时应坚持三少原则，从临床疗效、安全性、经济上选用可维持长期治疗，并能明确减少疾病进展、减少肝癌发生的药物。
4. 目前肝硬化治疗策略以优化联合为主，在发生耐药或应答不佳时需要加药而不是换药。

最后，王宇明教授强调：
最后我要想讲的话，最重要的一个慢乙肝患者应该是不管你是哪一个阶段，你都应该牢记一条，因为这个病毒是万恶之源，所以在这个情况下你总要去找专家，你总是要进行监测，你总是要听专家的指导来进行你的一系列的，我们就包括这三部曲，肝炎、肝硬化、肝癌的这三部曲的整个治疗是要听专家的。而这个当中，不管你走到哪一步的时候，如果你找到一个很好的专家，他都会给你在原有的基础上给到很好的一个指导、一个治疗，让你以最小的开支达到最大的获益，而不是相反。
谢谢大家！

中国肝炎防治基金会 2011-4-26