专家述评：MOG抗体介导的特发性炎性脱髓鞘疾病

2017-11-06 中国神经免疫学 大连210医院眼科兰守夕

近年来有关髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体的特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs）的研究增多，该抗体介导的炎性脱髓鞘疾病可能成为一类IIDDs的新类型，有学者称之为MOG抗体介导的IIDDs（简称为“MOG抗体病”）。此类疾病临床表现与其他类型IIDDs有一定的重叠，这些表现在AQP4抗体阴性视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM ） 、复发性视神经炎（relapsing inflammatory optic neuritis，RION） 、双侧视神经炎（bilateral inflammatory optic neuritis，BION）和急性横贯性脊髓炎（acute transverse myelitis，TM）等疾病中更常见。本文就MOG抗体病的流行病学、临床表现、实验室检查、诊断、治疗及预后等方面进行探讨。

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MOG抗原及MOG‐IgG

1.1 MOG抗原  人类的MOG抗原是一种单跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，全长由218个氨基酸构成。MOG抗原仅表达于中枢神经系统少突胶质细胞质膜上，位于髓鞘最表面，在髓鞘构成中所占比例不足0.05％。MOG抗原参与髓鞘黏附，维持髓鞘完整性；在补体经典激活途径中具有免疫调节作用；并可作为病原体潜在的结合位点引起中枢神经系统感染。

1.2 MOG抗体的检测  MOG抗体可分为非致病性抗体及致病性抗体两大类，非致病性抗体主要包括识别线型MOG抗原表位的抗体，致病性抗体识别具有空间立体结构的折叠型糖蛋白。应用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）或蛋白印迹法均可检测出两种抗体。识别线型MOG抗原的抗体在健康人和患者血清中均可被检出，故认为其不具有致病性。细胞转染技术（cell-basedassay，CBA）常用于检测致病性MOG抗体，此方法使用编码人全长MOG抗原的RNA转染细胞，可在细胞表面表达出具有正确立体构型和糖基化的MOG，仅结合致病性抗体。还有报道应用四聚体放射免疫法（tetramer radioimmunoassay）检测致病性MOG抗体，此方法抗原‐抗体亲合力更高，可以特异性识别折叠型MOG，其敏感性更高。

1.3 MOG‐IgG的致病机制  目前关于MOG抗体病的确切致病机制仍不清楚，大部分研究认为，识别MOG抗原的特异性B细胞可能存在于外周血，但由于骨髓中缺乏MOG抗原表达，使MOG特异性未成熟B细胞处于无反应状态，同时由于缺乏相应的辅助T细胞（Th细胞）辅助作用，识别MOG特异性B细胞不能活化，而仅在外周血中增殖。当嗜神经病毒感染机体时，血-脑屏障被破坏，MOG抗原漏入外周，激活CD4+T细胞，对MOG特异性B细胞募集和激活增加，产生大量MOG-IgG；同时促炎T细胞进入中枢，募集MOG特异性B细胞流入中枢，产生相应抗体。在一些体外实验中已证实MOG-IgG可以通过补体和抗体途径介导细胞杀伤作用。而CD4+T细胞在一些细胞因子诱导下分化为Th1、Th17、Th9细胞，分泌TFN-γ、白细胞介素（IL）-12、IL-23、IL-17A等因子，通过趋化因子吸引不同种类免疫细胞，如髓样细胞、巨噬细胞等，诱发炎性级联反应，介导中枢髓鞘脱失。还有研究者在表达识别MOG的特异性T细胞受体的转基因老鼠中可以观察到自发的视神经炎，支持T细胞在MOG抗体病中起重要作用。

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MOG抗体病

2.1 流行病学  在欧美国家报道中MOG抗体病多见于白种人，少见于非洲加勒比人，女性多见，男∶女约1∶2.8。发病年龄从4-60岁不等，中位年龄在31岁。在亚洲人群中，目前尚缺乏该病流行病学的报道，针对该抗体的检测及调查的相关信息也尚待进一步完善。

2.2 成人MOG抗体病

2.2.1 临床表现：该病最常见的损害部位是视神经，临床表现为视神经炎（optic neuritis，ON），常表现为中心视力下降，伴球后疼痛或眼球运动时疼痛。超过80％的ON患者视力低于0.5，超过半数患者至少有过1次视力下降至不足0.1。双侧同时受累可见于超过半数的ON患者。其他表现有视野缺损、色觉异常、视乳头水肿或周边视力下降。眼底镜检见视乳头水肿，表明炎性反应易累及视神经前段。在反复复发患者中，首次发作时视乳头明显水肿，而复发时水肿轻微甚至可见视盘萎缩。由于MOG‐IgG介导的ON有复发倾向，故视盘萎缩较常见。

大多数患者病程反复发作，随访时间延长，复发率可达92％，复发时间1-492个月不等，中位复发时间为5个月，男女之间复发率没有明显差异。MOG抗体病患者复发时，原位复发者较多见，即复发症状与首发症状相同；同时亚临床病灶损害多见，单侧ON的患者另一侧视神经常表现为亚临床损害，因此MOG抗体阳性患者病程早期即可发展为双侧视神经受累。视神经和脊髓均受累的患者复发频率高于孤立性ON患者。

脊髓损害的发生率约56％，括约肌功能受损最常见，出现排便困难或尿便潴留。半数患者表现为截瘫，其次为四肢瘫，20％的患者遗留严重的瘫痪后遗症。感觉症状也较常见，表现为疼痛、感觉减退及低头时沿脊柱向腰骶部放射的过电感（Lhermitte's征阳性），超过半数患者仅表现为感觉异常。

脑干受累见于30％的患者，可以表现为顽固性呃逆或呕吐、眼震、核间性眼肌麻痹、共济失调，严重时出现呼吸功能衰竭；也可累及颅神经，表现为动眼神经麻痹或复视、周围性面瘫、听力下降、眩晕、构音困难、吞咽困难。病变累及幕上大脑半球时，患者可表现为头痛、疲乏、精神运动迟缓、定向力障碍、意识水平下降或嗜睡、偏身感觉减退、假性脑脊膜炎或畏光；小脑受累时表现为共济失调；也有患者仅在MRI影像上发现亚临床病灶而无临床表现。

MOG-IgG阳性患者约44％同时或相继表现为ON及脊髓炎，44％患者仅表现为ON而无脊髓炎发作，仅12％表现为TM而无ON发作。与AQP4抗体阳性患者相比，MOG抗体阳性患者较少合并系统性自身免疫病。

MOG抗体病可见于育龄妇女的围产期，大部分在妊娠期发生，与AQP4抗体介导的NMOSD（妊娠期和产后期均可发生）及MS（多在产后期发病）有所不同。

2.2.2 实验室检查：常见检查包括MRI、脑脊液检查、诱发电位及光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）等。

（1）MRI表现：视神经受累的MRI表现为眶内视神经增粗肿胀，T2WI上见病灶处高信号，钆增强可见沿视神经纵向延伸的强化，病灶可超过视神经全长一半，常双侧受累，并可累及视交叉，过去认为上述表现属于AQP4抗体阳性NMOSD特征性表现，目前也见于MOG‐IgG阳性患者。与AQP4抗体阳性患者不同的是，视神经鞘及周围脂肪组织强化在MOG‐IgG阳性患者中常见，而视神经中轴强化少见。部分患者受累视神经、视交叉萎缩，个别病例病灶累及视束及枕叶脑白质。

患者中约65.9％MRI可见脊髓损害，其中超过70％TM患者病灶显示病灶超过3个椎体节段，称之为长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30％的TM患者MRI显示病灶小于3个节段，即非长节段横惯性脊髓炎（non‐longitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不连续的NETM病灶可能特征性的存在于MOG‐IgG阳性患者中，这有助于与AQP4抗体阳性NMOSD进行鉴别。病灶既可位于脊髓中心，也可位于外周。约70％患者表现为病灶处脊髓肿胀和强化，暂无病灶处坏死的报道。颈段和胸段病灶最多见，但也可累及脊髓下段，脊髓圆锥受累是该病的特征性表现之一。临床上亦可有少数患者表现出脊髓炎的临床症状，但MRI影像检查上无相应病灶，反之也有患者有MRI影像病灶而无相应临床表现。

50％的患者头颅MRI可见T2WI上高信号的脱髓鞘病灶，成斑片状弥漫分布，边缘不清，部分病灶有中心强化。大脑半球处病灶可表现为大片状，类似ADEM样改变；胼胝体病灶常见，可见斑片状病灶沿胼胝体长轴多灶性分布，边界不清，病灶之间相互融合，可超过胼胝体全长一半；也可见于侧脑室周围，额叶、顶叶、颞叶、枕叶深部白质及放射冠，皮层下U形纤维及灰白质交界处和丘脑、基底核等深部核团。幕下病灶可累及大脑脚、桥脑（包括桥脑被盖）、延髓（包括延髓极后区）、小脑半球及小脑脚。病灶累及四脑室周围，可特征性累及双侧小脑中脚。

（2）脑脊液检查：脑脊液中白细胞可不同程度升高，6-306个/uL不等，中位数为33个/uL，约70％的患者脑脊液白细胞计数不超过100个/uL。脑脊液蛋白偶有升高，糖和氯化物正常。MOG抗体阳性，MOG‐IgG的滴度与疾病严重程度相关，同时出现脊髓炎和视神经炎的患者MOG抗体滴度最高，仅表现为孤立性视神经炎的患者滴度最低，经治疗后病情缓解，抗体滴度亦下降。脑脊液与血清中白蛋白的商值（脑脊液白蛋白/血清白蛋白，即QAlb）的升高可以反映血脑屏障结构上的破坏或脑脊液的减少。在约32.4％的患者中可以观察到QAlb的升高，其临床表现多为脊髓炎、脑或脑干受累，而ON少见。

（3）诱发电位：ON患者视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）异常，大多数患者表现为P100潜伏期延长，视神经受损严重时VEP消失而不能引出，也有部分患者可以观察到P100潜伏期延长而无ON临床表现，提示存在亚临床视神经损伤，但少见波幅降低。TM患者体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SSEP）同样表现为潜伏期延长，但波幅降低或消失较常见。同时SSEP也可帮助寻找无临床症状且MRI正常的亚临床脊髓病灶。

（4）OCT：此检查方法可显示视乳头周围视网膜神经纤维层（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）在所有象限均变薄，并可在内颗粒层见视网膜微囊肿（microcystic macular edema，MME）。与MS及NMOSD相比较，MOG‐IgG阳性视神经炎患者视网膜变薄程度最重，亚临床损害时视网膜纤维层同样最重，但类似MS‐ON仅在颞侧pRNFL变薄。

2.2.3 诊断及鉴别诊断：目前国内外还无公认的MOG抗体病的诊断标准。在临床诊疗过程中，遇到疑似IIDDs的患者，并出现以下情况时应考虑MOG抗体病的诊断：（1）在IIDDs患者中反复发生ON的患者、AQP4抗体阴性的NMOSD患者、OB（-）的疑似MS患者。（2）经CBA法检测MOG‐IgG阳性的IIDDs。（3）排除其他原因所致的炎性脱髓鞘疾病。

MOG抗体病需与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别，鉴别特征见于表1。

2.3 儿童MOG抗体病  在儿童患者中，MOG抗体阳性主要临床表型为ADEM和RION，尤其与ADEM缓解后出现RION相关；个别表型类似MS和NMOSD。MOG-IgG阳性的患儿临床表现为双峰分布，在4-8岁患儿中主要表现为脑病，可表现为意识水平下降或精神行为异常，而在13-18岁患儿更多见ON，个别患儿表现为癫痫。ADEM患儿脑MRI可见双侧大脑半球多灶性受累，病灶直径可超过2cm，边界不清，边界清晰的小病灶少见。大多数为弥散的钆增强，少见边缘强化，皮层灰质、小脑幕上白质、丘脑及基底核、脑干、小脑均可受累。脊髓损伤多为长节段横贯性脊髓炎。脑脊液检测显示不同程度白细胞升高，少部分患儿脑脊液寡克隆区带阳性。MOG‐IgG滴度水平可随时间下降，与病情缓解相关，如MOG抗体持续存在或滴度升高提示脱髓鞘事件更易反复发作。

2.4 治疗及预后  MOG抗体病的治疗与其他IIDDs大体相似。急性期治疗可以使用大剂量甲泼尼龙冲击、大剂量丙种球蛋白、血浆置换或免疫吸附等疗法。临床常用大剂量甲泼尼龙冲击[15-20mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]，或使用大剂量丙种球蛋白[400mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]。应用甲泼尼龙冲击治疗的患者中50％可以完全缓解，44.3％部分缓解，仅约5.7％治疗无效。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗或大剂量丙种球蛋白治疗失败后，可以考虑使用血浆置换或免疫吸附疗法。大部分患者急性期治疗后预后较好。使用大剂量甲泼尼龙冲击时，应注意治疗相关不良反应。

缓解期治疗有利于减少疾病复发，减轻残疾程度。国外报道推荐使用口服甲氨喋呤[（10-15mg/（m2·周）]或硫唑嘌呤[（1-5mg/（kg·d）]。甲氨喋呤有利于延长缓解期，降低复发率，且毒副反应少，建议首选甲氨喋呤治疗。上述治疗仍不能控制复发时，可考虑应用利妥昔单抗、奥法木单抗（ofatumumab）治疗。那他珠单抗（natalizumab）、醋酸格拉默（glatiramer acetate，GLAT）在治疗MOG抗体病患者时无效，应用β干扰素时无效甚至还可能加重病情，因此不建议使用上述3种药物。

综上，MOG抗体病可能是IIDDs的新类型，此类疾病临床表现与其他类型的IIDDs有一定的重叠，大部分患者急性期治疗后预后较好，临床需注意与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别。

相关链接

神经综述：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展

中国神经免疫学和神经病学杂志  2017年3月第24卷第2期

作者：董会卿（首都医科大学宣武医院神经内科）