基因重排又有新药了

Entrectinib治疗多种融合基因阳性实体瘤均疗效喜人

　　近期在 AACR 2016年会上报告的两项研究——STARTRK-1 研究和 ALKA-372-001 研究的数据显示，Entrectinib 治疗多种融合基因实体瘤患者均显示出了可观的疗效，客观缓解率达到79%，并对原发性脑瘤和脑转移表现出良好的效果。

       AACR 2016 上更新的研究数据显示，新型多种激酶抑制剂 Entrectinib（RXDX-101）治疗多种 NTRK 融合或 ROS-1 融合或 ALK 融合的实体瘤患者，客观有效率达到了79%。

       研究的24位可评估患者中，19位达到客观缓解。并且该药治疗原发性脑瘤和脑转移表现出持续缓解，包括一例完全缓解。

       一项全球性的研究 Entrectinib 的 Ⅱ 期篮子试验已经启动，将会入组多种携带 NTRK、ROS-1 或 ALK 阳性的局部进展期或转移性实体瘤患者，研究作者，纪念 Sloan Kettering 癌症中心主治医生助理，Alexander Drilon 博士介绍道。

       “我们很快就观察到了缓解（治疗开始1个月时），并且缓解一直延续。发生缓解的患者包括11/13位 ROS1 融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以及一例黑色素瘤患者”，Drilon 博士在大会报告上介绍道，“最长缓解时间达到了2年3个月。”

       Drilon 博士报告的结果来自于两项研究——STARTRK-1 研究和 ALKA-372-001 研究。STARTRK-1 研究中，65位美国、欧洲和亚洲的患者被持续给予 Entrectinib。ALKA-372-001 研究则纳入了54位意大利患者，一部分间歇给药，一部分持续给药。两项研究共119位患者均为 NTRK/ROS1/ALK 融合患者。

       获得缓解的19位患者患有不同的恶性肿瘤，包括 NSCLC、结直肠癌、黑色素瘤、类似乳腺分泌型癌。同时包括了 NTRK1/2/3、ROS1 及 ALK 融合基因等亚型。

       ROS1 融合的亚组中，无患者有过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）暴露（n=14），接受 Entrectinib 的客观缓解率为86%（12/14），其中2例完全缓解，11例患有 NSCLC，另外一例患有黑色素瘤。ALK 突变组（n=7）中，57%获得缓解，该组大部分为 NSCLC（n=5）。

       Entrectinib 治疗 NSCLC 中最值得一提的是1例获得颅外部分缓解同时脑内完全缓解。该患者接受过4线治疗，包括一种 PD-1 抑制剂，并且基础身体情况较差。该患者依旧在接受 Entrectinib，无进展生存时间已超过12个月，Drilon 博士在报告中提到。“之所以终点提到该病例，是由于脑部是 NSCLC 患者非常常见的转移部位，并且很少有治疗方案对脑转移有效”，Drilon 博士解释道。

       在 NTRK 融合的亚组中（n=5），所有患者均获得缓解，无论肿瘤病理学还是融合亚型。同时该药在全部3例中枢神经系统（CNS）转移的患者中，均表现出了“优秀的颅内活性”。“到目前为止，Entrectinib 是唯一一种具有 CNS 活性的 Trk 抑制剂”，Drilon 博士强调。

       摘要显示，在 600mg/天 的剂量下，最常见的治疗相关不良事件（AE）为乏力/虚弱（47%）、味觉障碍（32%）、便秘（26%）、头晕（21%）、感觉异常（21%）、腹泻（16%）、肌肉痛（16%）、体重增加（16%）。

       “目前我们的确尚需更大样本量的患者，以证实上述结果，但患者和医生也应当认真考虑综合性的基因检测结果，确认患者是否携带这类基因融合。如果患者属于这类患者，那么他们有很好的条件接受像 Entrectinib 这样的 Trk 抑制剂，并且将能获得很好的获益”，Drilon 博士总结道。

       用来证实 STARTRK-1 研究和 ALKA-1 研究结果的 Ⅱ 期临床试验 STARTRK-2 研究已开始招募患者，研究的推荐剂量为 600mg/天。入组患者要求为 NTRK1/2/3、ROS-1 或 ALK 融合的患者（NCT02568267）。

       Entrectinib 是一种口服的 ATP 竞争性酪氨酸激酶抑制剂，在次 nmol 浓度就能有效抑制5种激酶（Trk A/B/C、ROS-1 及 ALK）。该药在体外和体内实验中均表现出抗 NTRK1/2/3、ROS-1 及 ALK 融合肿瘤的活性。

       研究来自于：Drilon A, De Braud FG, Siena S, et al. Entrectinib, an oral pan-Trk, ROS1, and ALK inhibitor in TKI-na?ve patients with advanced solid tumors harboring gene rearrangements. Presented at the 2016 AACR Annual Meeting; April 16-20, New Orleans, Louisiana. Abstract CT007