大肠癌肝转移的治疗进展上海市第六人民医院胃肠外科王志刚

        近年来，随着多学科的发展，外科技术的进展、 新的化疗药物的出现，大肠癌肝转移已被认为是潜在可治愈的疾病。本文就大肠癌肝转移治疗领域的相关方法做一阐述。

1 手术治疗

        虽然随着化疗药物的更新， 使大肠癌肝转移病人生存期不断延长， 甚至有的病人肝转移灶完全消失(complete  response,CR)，但仅依赖单纯化疗不可能达到治愈。手术完全切除肝转移灶才是目前治愈大肠癌肝转移的最佳方法，肝转移灶根治性切除患者的中位生存期可达35个月， 5年存活率可达30％～50％（1）。2010年中国大肠癌肝转移诊疗指南曾明确提出了肠癌肝转移外科治疗的指征（2）：

( 1 ) 大肠癌原发灶能够或已经根治性切除。

( 2 ) 根据肝脏解剖学基础和病灶范围可完全切除(R0)肝转移灶，要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积30％～50％。

( 3 ) 病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。

        随着手术技术的进步，大肠癌肝转移患者的手术不再受转移灶的大小、 数目、 部位、 分布、 手术切缘肝外转移病灶等因素的限制。另外，不可切除肝转移灶的患者，经术前转化治疗后，如果转移灶可切除宜尽早切除。新辅助化疗后肝转移灶“ 消失” 的患者， 仍需要手术切除。

2 非手术治疗

2.1.化疗

        全身系统化疗是提高大肠癌肝转移患者存活率，减轻肿瘤相关症状和改善生活质量的标准治疗，过去40年中，氟脲嘧啶（5-FU）是不能切除的肠癌肝转移患者全身化疗的基础性药物。5-FU作为单药治疗就可以使中位生存期延长8-11个月(3)。 新的口服药物卡培他滨和S1的出现，使氟脲嘧啶类药物的应用更方便，更加强了其作为基础性药物的地位。氟脲嘧啶联合奥沙利铂（FOLFOX或XELOX)或依立替康（FOLFIRI 或 XELIRI )，反应率可达30%～56%，平均生存期可达18～21个月。这些治疗方案已成为当前的主流治疗(4-6)。即使作为二线药物，联合化疗也可以延长生存期达12个月(7)。奥沙利铂的神经毒性和伊立替康的致腹泻作用常常限制了药物剂量，有时被迫终止治疗(6,8)。

2.2. 靶向治疗

        用于临床治疗的靶向药物有贝伐单抗、 西妥昔单抗和帕尼单抗。贝伐单抗是针对VEGF的人源单克隆抗体，作为一线或二线治疗药物，联合化疗可以延长无疾病进展生存期。与单独化疗比较，贝伐单抗联合氟尿嘧啶片剂和伊立替康（作为一线治疗）或者与FOLFOX(作为二线治疗)可以延长总生存期(9)。西妥昔单抗和帕尼单抗治疗依赖于K-ras基因表达(10)。西妥昔单抗用于一线治疗与单用FOLFIRI比较，单药治疗就可以改善总生存期(10,11)。一线治疗研究证实转移性肠癌病人平均总生存期接近2年(12)。二线治疗平均生存期可达13个月(13)。帕尼单抗限于三线治疗。西妥昔单抗和帕尼单抗的常见副作用是皮肤损害。贝伐单抗常见副作用是高血压、动脉栓塞、蛋白尿及影响伤口愈合(9)。

2.3. 局部治疗

2.3.1.肝动脉栓塞和灌注化疗

        肝动脉灌注（HAI），包括经肝动脉临时插管给药及经永久置管重复给药，此项治疗并发症发生率可达57%，包括出血、感染、血肿、系膜缺血、肝动脉堵塞等(14,15)，没有相关的死亡病例出现(16)。肝动脉灌注（HAI）作为局部化疗与全身化疗联合对疾病的进展没有太大的影响(17-19)。也没有明显的总生存期优势(20,21)，随着更有效的全身化疗药物的出现，局部化疗有望减少。经动脉化疗栓塞治疗（TACE）：此项治疗据报道80%的患者获益(22,23)，随着治疗用药平均生存期在9～62个月(22)。最近有研究报道其作为二线治疗二年生存率28%(24)。

2.3.2.消融技术治疗

        消融技术包括热消融、射频消融（RFA）、激光诱导热疗（LITT）、微波治疗、高强度聚集超声波治疗及冷冻治疗。

（1）热消融法

        热消融通过肝脏组织的热能波产生，导致组织温度升高而坏死。当细胞温度达到42-45℃持续30-60分钟，不可逆的细胞损害就会发生。原位消融技术要求转移灶周围大约0.5-1cm的热安全范围以减少肿瘤再发的可能(25)。

（2）射频消融（RFA）

        射频消融应用广泛，其临床治疗价值已被广泛认可。治疗时用射频针刺入转移灶中心作为一个电极，用15-50瓦功率和350-480赫兹的交流电，电流使肿瘤细胞组织离子产生振动，导致摩擦热使局部温度可以升至100℃，从而导致凝固坏死和不可逆的组织损伤。常见的并发症有发热、疼痛、肺部并发症（如胸腔积液、气胸）、肝功能失偿、肝脓肿、血管或胆道损伤致出血、胆漏及胃肠穿孔(26)。数据表明RFA治疗一年存活率达78%，两年达64%，三年25%(27-29)。射频消融联合全身化疗5年生存率存活率可达30%(30,31)。

（3）激光诱导热疗（LITT）

        直径400-600微米的石英晶体纤维放入转移灶，用波长800-1064纳米的激光产生局部热效应摧毁转移灶细胞。并发症发生率大约是7.5%，包括胸腔积液、气胸、肝脓肿、胆道出血、胆管炎、肝脏血肿、心动过缓、肺栓塞、发热和疼痛。30天内死亡率约0.1%(32,33)。接受治疗的病人中97%可使肿瘤获得局部控制(34-36)。

（4）微波消融治疗（MWA）

        900MHz频率的微波搅动组织的水分子产生热量导致凝固性坏死。用70-90瓦的高能1分钟就可以产生2cm的凝固性的消融带(37)。与RFA比较，微波消融在肿瘤内产生的热量更高，治疗时间更短，肿瘤灭活更彻底(38)。微波治疗的并发症包括无症状胸腔积液，肝脓肿，腹腔内出血、肿瘤种植和胆管狭窄(39,40)。有数据证实微波治疗三年生存率可达51%，五年生存率32%(41-43)。与单纯化疗比较，微波治疗联合肝动脉灌注或全身化疗可以明显改善未切除肝转移患者的生存期(44,45)。

（5）高强度聚集超声波治疗

        高强度聚集超声波是一个革新技术，用于各种肿瘤如前列腺癌、肾癌的体外治疗，它能使组织温度升到60℃，导致肿瘤细胞凝固性坏死，除了温度升高，其机械效应也有助于摧毁肿瘤细胞(46)。脂肪肝或肝纤维化等肝组织改变不适合此项治疗，因为高强度聚集超声波治疗可能导致过多的细胞损伤(47)。

（6）冷冻治疗

        冷冻治疗是用液氮或氩使肿瘤组织达到-180℃，细胞内形成冰晶机械损伤肿瘤细胞，消融带边缘组织被破坏是由于脱水和小血管堵塞。治疗的并发症发生率约30%，包括出血、胆道感染、肝脓肿、肺炎、一过性转氨酶升高、血小板减少、肾衰。死亡率在1.5%-4%(48,49)。如果接受治疗的肝组织超过35%，发生冷休克的风险增加(48,50)。由细胞因子诱导的系统紊乱会出现，如发热、心动过速，呼吸急促，可以出现ARDS和DIC及肾小管坏死。肝脏的冷冻外科治疗三年生存率44%，五年生存率26%(51-53)。由于局部复发率和并发症比例高，此项治疗的应用已减少。

2.4. 放射治疗

2.4.1外照射治疗

        外照射治疗包括适形放疗、调强放疗、立体定向放疗、质子放射治疗、重离子放射治疗及近距离组织间插植治疗。外照射作为非侵入性治疗选择适于不适合手术和消融治疗的患者，以往此项治疗的作用不大，主要是因为全肝照射耐受性差，周围临近组织对射线敏感易受损伤。由于照射技术的进步使得肝转移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括适形照射，影像导向，立体定向及呼吸运动的处理。质子束照射目前在做一期临床试验。

（1）全肝放疗

        主要用于肝转移局部疼痛的患者，其最严重的并发症是放射性肝病，常常发生在治疗后3个月(54)，临床表现无黄疸性肝肿大、腹水、转氨酶升高。全肝放疗联合化疗效果优于单纯放疗(55,56)。

（2）立体定向放疗（SBRT）

        即4D治疗，可以做到影像引导、精确定位、适形剂量分布等高水平的质量保证。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经证实此项治疗可以达到局部肿瘤获得良好控制而且有长期存活的患者(57-59)。SBRT可以安全治疗肠癌肝转移，剂量超过47Gy能够控制局部病变，但最佳剂量还不明确(57,60)。SBRT也存在相关的并发症。

（3）近距离组织间插植治疗

        用铱-192作为放射源做近距离组织间插植治疗，这种肝脏放疗方法专业化要求高，全世界范围只有几个中心能进行。治疗效果与激光诱导热疗相近(61)。

2.4.2.选择性内照射（SIRT）

        作为核医学方法，是放疗与栓塞的联合应用，用数百万个放射性微粒子经肝动脉插管植入堵塞肝动脉小分支血管以减少肿瘤血供。目前SIRT主要用于不能切除的多发性肝转移患者的三线和四线治疗。Ⅱ期临床试验显示与化疗联合应用可以明显延长总生存期(62)。

        近年来，大肠癌肝转移的治疗已经取得了巨大进展，新方法新技术不断涌现，这就要求多学科，包括外科、肿瘤内科、肿瘤放疗和放射科等各科医师合作，根据患者的病情，讨论分析每一种治疗手段扮演的角色及治疗中应用的顺序并提出一个科学的治疗方案。建立一个多学科团队(multidiciplinary  team，MDT)能更有效的为大肠癌肝转移患者提供治疗。