如何用ALK靶向药（二）

      （三）Brigatinib（AP26113）

        Brigatinib是一种二氨基嘧啶类化合物,可有效抑制ALK、ROS1、IGF-IR、FLT-3及EGFR的活性。ALTA-1L是1项对比Brigatinib和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。研究共入组275例ALK阳性NSCLC患者,Brigatinib组的预估的12个月无进展生存率为67%,显著优于克唑替尼的43% (P<0.001), Brigatinib组和克唑替尼组的客观缓解率分别为71%和60%。对颅内有可测量病灶的患者,两组的颅内客观缓解率外别为78%和29%。因此,该研究提示Brigatinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可能优于克唑替尼,且对脑转移患者有较好的疗效。

        2017年4月28日美国FDA批准Brigatinib用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性NSCLC患者。Brigatinib对G1123、T1151，L1152，C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206和G1269等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性。1项Ⅱ期临床试验ALTA)入组克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,分成A组(112例,口服Brigatinib 90 mg, 1次/d)和B组(110例,Brigatinib前7天90 mg, 1次/d,此后180 mg,1次/d)。2组中基线有颅内可测量病灶患者的颅内病灶的客观缓解率分别为50%和67%；基线有任何脑转移的患者,2组的中位颅内PFS为12.8个月和18.4个月。

     

      （四）恩沙替尼
        Ensartinib(X-396)是一种氨基哒嗪类ALK抑制剂,和克唑替尼一样有一个共同的疏水性2,6-二氯-3-氟-苯乙氧基基团和一个激酶铰链结合基团,不同的是Ensartinib有1个氨基哒嗪基结果,对EML4-ALK融合和ALK点突变如L1196M、C1156Y、T1151M等均有效。此外,Ensartinib还能抑制MET、ABL、Ax1、EPHA2、LTK、ROS1、SLK。目前,Ensartinib未获得美国FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究表明,Ensartinib,常见的治疗相关毒性包括皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和乏力(22%),3-4级治疗相关不良反应占23%,主要为皮疹和瘙痒。在接受治疗剂量≥200mg的患者中，Ensaritinib治疗既往无ALK-TKI治疗患者的中位PFS为26.2个月。而对于既往仅有克唑替尼治疗的患者,Ensaritinib的客观缓解率为69%,中位PFS为9.0个月。对于有颅内转移灶的患者,颅内客观缓解率为64%。后续的Ensartinib一线治疗的Ⅲ期临床试验(NCT02767804)在进行中,期待其结果。

        三、ALK阳性非小细胞肺癌的第三代靶向治疗药物
        第三代ALK-TKI:劳拉替尼（Lorlatinib）
        Lorlatinib是一种高颅内穿透力、高效、高选择性ALK/ROSI抑制剂。对野生型ALK,Lolatinib平均Ki值＜0.07nM，而对L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R和S1206Y等克唑替尼耐药突变,平均Ki值为0.1-0.9nM。在体外细胞和体内小鼠临床前研究中,Lorlatinib显著抑制肿瘤细胞的生长。
        Ⅱ期临床试验入组276例晚期ALK阳性NSCLC患者。其中,30例既往未接受治疗的患者中,Lorlatinib的客观缓解率为90%,颅内客观缓解率为66.7%。在198例既往接受至少1种ALK-TKI治疗的患者中,Lorlatinib治疗的客观缓解率为47%,81例颅内有可测量病灶的患者中,颅内客观缓解率为63%,而仅接受克唑替尼治疗的患者中,客观缓解率为69.5%,仅接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗的患者的客观缓解率为32.1%,2种或2种以上ALK-TKI治疗的客观缓解率为38.1%。常见的治疗相关不良反应包括高胆固醇血症(81%,其中3~4级占16%)、高三酰甘油血症(60%,其中3~4级占16%)。
        同时,该Ⅱ期临床试验获取患者的基础血浆和肿瘤组织标本进行二代测序,结果发现克唑替尼耐药的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性和阴性患者Lorlatinib治疗的疗效无明显差异。既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性患者的客观缓解率显著优于血浆阴性的患者(62%vs.32%)或组织阴性的患者(69%vs.27%),而血浆ALK突变阴性和阳性患者的中位PFS明显差异(7.3个月vs.5.5个月,HR0.81)。但是,组织ALE突变阳性患者的PFS显著优于阴性患者(11.0个月vs.5.4个月,HR0.47),因此,对于既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者,组织的ALK突变检测可能作为预测疗效的有效指标。
      
      还有一个问题，就是耐药问题，第一代ALK-TKI的继发耐药机制除了ALK的耐药突变,还包括ALK基因拷贝数的增加,旁路途径的激活如EGFR,HER2,KIT、IGF-1R通路激活等,上皮间质转化，小细胞癌转化等。因此,如出现以上继发耐药机制后,联合其他通路抑制剂或针对小细胞肺癌的化疗方案,可能继续临床获益。
        晚期ALK阳性NSCLC患者一线首选ALK-TKI治疗,目前国内CFDA批准的一线治疗药物为克唑替尼,二代或三代药物作为一线治疗还未获批,故首选克唑替尼治疗,进展后推荐二次活检,根据耐药机制选择后续精准治疗,包括二代、三代药物或者化学治疗,旨在延长患者的总生存时间。