多器官功能障碍综合征和SIRS

公元前1900多年，古巴比伦大帝在一次远征大捷后狂食豪饮，其后突然出现剧烈的中上腹疼痛，伴恶心、呕吐，而后寒战高烧、至极度虚弱。御医虽无法解释，但本能地认为大帝需要大量补液。故将其抬入幼发拉底河中，反复浸泡，希望河水能从某种通道流入大帝体内。至最后死亡。从现代医学角度看，后人认为巴比伦大帝很可能死于急性胰腺炎伴多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS）。对这种以过度的炎症反应为发病机理之一病症的认识还只是近一个多世纪来的事。北京协和医院肝脏外科毛一雷

一、 多器官功能障碍综合征：失控炎症反应的一种表现和后果

在临床上，我们发现创伤、烧伤、感染、自身免疫疾病及胰腺炎等均可导致某些相似的全身反应，它们包括发热、白细胞增高、心输出量增加、呼吸加快和全身血管阻力下降等。这些全身性反应并不能说明原发病的性质及解剖定位，只反映原发疾病所致机体内环境紊乱的严重程度[1-3]。这种全身炎症反应的进一步发展和失控，可导致休克、细胞凋亡和MODS的发生，最终出现危及生命的险象。这是MODS发生机制中的成因之一，也是MODS的一种表象。

其实全身炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)这一名词临床医师并不陌生，它最早由ACCP（American College of Chest Physicians）和SCCM（Society of Critical Care Medicine）于1992年在一次为规范化全身感染及其后续病症的专业名词的会议上正式提出的，它描述的其实是机体对创伤所做出的一系列级联反应过程。确立这种等级结构定义的目的是为诊断、治疗提供一致的应用基础，此后的事实也证明这在很大程度上是成功的。2001年12月，ACCP等组织修改了诊断标准，纳入更广的症状和征象范畴，其中包括了寒战、尿量减少、皮肤灌注降低、血小板计数下降、高血糖以及无法解释的精神状态改变等 [4]。

近期还提出SIRS是机体针对免疫触发而同时产生的过度炎症、凝血、以及被削弱的纤溶三种过程之间复杂的相互作用的结果，这是SIRS病理生理学的核心 [4,5]。

从进化的角度，在抗生素诞生以前，凝血和炎症过程是人类抵御创伤和感染的最有效、合理的自我防御机制，其中有众多的细胞和介质参与，它们相互协同、相互制约、相互重叠，机制极其复杂。这种反应的失衡，能造成机体不同程度的损害（SIRS），故要研究抗细胞因子治疗，首先要了解细胞因子在其中的作用。

各种创伤激活机体网状内皮系统的各种细胞，主要是单核细胞和巨噬细胞；激活的巨噬细胞产生多种细胞因子，主要是TNF-α、IL-1，其它还包括IL-6、IL-8、IFN-γ等； TNF-α、IL-1激活凝血/补体系统的共同途径，而内皮细胞（炎症和凝血过程的焦点）在这种充斥着各种细胞因子、炎症介质的环境中被激活，表达更多的粘附因子，使更多活化的白细胞移行到受创范围，此过程中又有更多的细胞因子和炎症介质产生，各种介质互相作用，引发各种级联反应，增强了炎症过程；不断增强的炎症、凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡，血栓形成，微循环功能破坏，同时大量二级介质释放，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、氮氧化合物等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生 [5-7]。

但在SIRS概念提出后，由于在诊断方面的笼统性，和前些年在抗炎症介质治疗上未有很大的突破，国内同行中对于把各种疾病的全身反应归结成SIRS并作进一步抗炎症介质治疗存在争议，有的还怀疑此术语存在的实际意义。笔者认为，SIRS这个医学专用名称的提出是临床上归结、研究的结果和需要，它对MODS成因机制上的意义是明确的，只有有了一个一般的归纳，才能进行进一步的研究以揭示机理、提出处理方案，近来国际国内在抗炎症治疗上的成绩就是其中的一个证明。

二、            抗细胞因子治疗在多器官功能障碍综合征中的应用

从理论上推测，抗细胞因子治疗通过阻断炎症介质作用的各个环节，清除过多的促炎症介质，阻断或干扰机体过度的炎症、凝血反应可能使人体内的促炎机制和抗炎过程、促凝和纤溶过程趋于平衡，从而减弱机体的损害，有效地改善MODS病人的预后[8-13]。

过去十年中，医学工作者做了大量的基础和临床研究[12-17]。最初的抗介质治疗研究主要集中在各种促炎因子的抗体、受体、拮抗剂、竞争性受体拮抗剂上，如TNF的单克隆抗体、可溶性的TNF受体， IL-1受体拮抗剂 (IL-1Ra)，IL-6单克隆抗体，抗IL-8单克隆抗体PAF拮抗剂TCV-309，PAF受体拮抗剂BN 52021，等等，虽然相关的动物试验及临床前期研究提示了潜在的临床应用价值，但在随后的临床试验中并没有得到预期中的成功，不能有效地降低患者死亡率。尽管有少数观点认为在严格选择病例的前提下，这些针对单一介质的治疗或多或少是有益的，但多数观点认为在这方面的临床试验结果是令人失望的 [13, 14]。

也有人选用IL-10，一种内源性的细胞因子合成抑制因子作为治疗SIRS的选择之一，但它同时还表现出免疫抑制作用，存在加重感染的可能，因此在用于临床治疗败血症之前，还需要更多深入的研究，谨慎权衡利弊 [14]。

最新的一些研究获得了一些令人鼓舞的结果。活化的C蛋白（activated protein C）是目前为止所发现的第一个也是唯一一个在SIRS的临床抗介质治疗中被证实有效的物质。C蛋白最早由Seegers发现并加以分离，是一种维生素K依赖性糖蛋白。这种蛋白一旦被凝血酶-抗凝血酶激活，就能通过抑制凝血因子Va和VIIIa起到抗血栓形成的作用；活化的C蛋白还能抑制单核细胞活性，减少IL-6、IL-1、TNF-α等促炎因子的产生；它还能阻止白细胞粘附到血管内皮细胞上，从而使得白细胞从血管内外渗。在临床上，如严重败血症患者的C蛋白浓度急速下降，则死亡危险增加 [14]。

目前开始应用于临床的Drotrecogin alfa（活化）是美国FDA批准的第一个治疗严重败血症药物（商品名为Xigris，Eli Lilly and Company，Indianapolis，IN），属于一类新的抗凝血酶凝血抑制剂，是重组的人活化C蛋白。2期临床研究显示，对于严重败血症患者，它能降低血浆中凝血标记物（D-dimers）和炎症标记物（IL-6）的水平，其作用呈剂量依赖型。临床3期PROWESS试验（Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis trial）是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，有11个国家的164个中心参与，证实Drotrecogin alfa对于降低严重败血症患者的死亡率有效。但是，Drotrecogin alfa作为一种天然的抗凝药物，出血是其难以回避的不良反应，PROWESS试验的结果显示，Drotrecogin alfa治疗组比安慰剂对照组的出血危险增加（P=0.06），因此有人建议治疗过程中应维持血小板计数在30 x 109/ L以上。它的其它不良反应还包括心律失常、心肌梗塞等，但和安慰剂对照组相比没有明显差异，因此目前认为其不良反应仍主要表现为出血。此外，该研究还显示，Drotrecogin alfa的使用并没有降低治疗的费用 [9-12]。

也有研究观察了阻断补体激活系统的治疗作用。C3和C5是补体激活途径中的关键，在感染性休克动物模型观察到抗C3和抗C5a的单克隆抗体对机体有明显的保护作用，同时抗C5a抗体可减少IL－6的产生，但这些作用还需要进一步临床研究证实 [15]。

在肠内营养中补充具有免疫调节功能的特殊营养素也有间接的抗炎症介质作用，这些营养素包括谷氨酰胺、w-3脂肪酸、n-3脂肪酸、精氨酸、RNA等，它们通过不同的途径调节免疫细胞的功能及炎症介质的产生和活性 [13]。

采用血滤或血透的方法将炎症介质从循环中清除是MODS抗介质治疗的另一个途径。在动物模型中注射内毒素或外毒素后，早期血滤可改善存活时间和存活率。这方面的临床观察多是在伴有急性肾功能衰竭的病人中进行，有报告可增加存活率。但在不伴有急性肾功能不全的病人中没有观察到血滤对病情的影响。有作者认为虽然经过血滤的病人可以看到某些炎症介质，如TNF，IL-1，IL-6，IL-8，PAF等的清除增加，但这较之体内自身机制的清除量仍是很少一部分，而且这种清除只是短时间的，不能对病情的发展带来有益的影响。国内有持续血滤72 h改善败血症患者内皮细胞功能的报道，但没有72 h以后的结果，也缺乏对最终转归的进一步分析。目前血液净化仍只是一种潜在的治疗方法。

细胞因子受体超家族所引导的细胞内信号转导是所有细胞因子产生效应的必经通路，如果能选择合适的阻滞剂将此信号转导阻断，理论上能抑制众多细胞因子的炎症反应，改善受创伤机体的生存状态。最近，我们选择了该信号转导中JAK-2激酶酪氨酸磷酸化的抑制剂AG-490，用于大鼠90%肝切除的创伤模型中，结果发现AG490成功地将大鼠的存活率从零升高到25%。进一步的机理研究表明，在术后48~72 h内肝脏不能产生有效的增生，而过度的炎症反应成为大鼠死亡的主要原因之一，AG490对过度炎症的阻断提高了大鼠的存活率。目前，AG-490尚未进行临床试验，但显然有较好的潜在应用前景。我们的研究中还应用了P21-Ras阻断剂Atorvastatin，这种他汀类药同样延长了90%肝切除后大鼠的生存时间[16,18]，其机理已被部分揭示[19]。

总之，MODS的抗炎症治疗在转入本世纪后重现曙光，尤其是以Drotrecogin alfa为代表的cogin类药物的出现，使临床上有了第一个效果相对确切的抗SIRS药物。大量的研究正集中在较广谱的细胞因子阻滞剂上，如AG-490等，但其最终应用于临床及治疗的效果有待进一步确定。