深入了解胰腺导管内乳头状粘液瘤

       自三十多年前首次报道以来，胰腺 IPMN（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms，导管内乳头状粘液瘤）一直都是消化外科医师关注的重点之一。

       IPMN 的定义为：累及主胰管或分支胰管的产粘液肿瘤，同时缺乏 MCN（Mucinous cystic neoplasm，粘液性囊腺瘤）的特征性卵巢样间质。

       已经很多研究试图解释 IPMN 的生物学机制和探讨 IPMN 的治疗方式，但是我们对这种疾病的自然病程和潜在恶性的了解仍然很少。目前已经明确的是，早期筛查和手术干预可防止 IPMN 进展为 PDAC（Pancreatic ductal adenocarcinoma，胰腺导管腺癌）。然而，胰腺切除手术相关的并发症和死亡率仍然令人担忧。

       2005 年国际 IPMN 专家们组成工作组在日本达成共识，制定了 IPMN 和 MCN 诊治的「仙台指南」。在 2012 年，IAP（International Association of Pancreatology，国际胰腺病协会）对该指南进行了更新。通过比较新旧两个指南可以发现，关于 IPMN 的处理仍存在很多争议。而 AGA（American Gastroenterology Association，美国胃肠病协会）新制定的指南又使得情况更加复杂。

       近日，美国麻省总医院胆胰外科主任 Dr. Castillo 的团队在 Annals of Surgery 杂志上发表了一篇综述，综述总结了近几年 IPMN 研究的新进展以及存在的争议，一起来看下。

一、IPMN 的生物学特性

1. 形态学分类

       IPMN 根据病变累及范围分为三种：MD（Main duct，主胰管型）型，BD（Branch duct）型以及同时累及 MD 和 BD 时的混合型。这种分类方法和预后直接相关：MD 型的平均恶变率为 70%（57%～92%），而 BD 型则为 25%（6%–46%）。鉴于 IPMN 的恶变率较高，仙台指南和 IAP 新指南均建议切除 MD 累及的病变（包括 MD 型和混合型）。

       应根据病变部位采取合适的术式。采用全胰切除术时需综合考虑患者恶变的风险（高龄患者恶变可能性低）以及患者能否耐受无胰腺状态。尽管最近的研究表明保留实质的切除术（肿瘤剜除术、中段胰切除术）与短期并发症相关，但是可保留胰腺的内外分泌功能。因此，对于可以耐受短期并发症的年轻 BD-IPMN 患者，只要可以获得阴性切缘，均应选择局部切除术。

2. MD-IPMN

       MD-IPMN 常发生于 60 岁以后，男性发病稍多于女性。约一半的患者有症状，常见的有：腹痛（58%）、体重减轻（43%），黄疸（27%）和胰腺炎（18%）。根据上皮形态，IPMN 在组织学上分为肠型、胰胆管型、胃型及嗜酸型。

       最常见亚型为肠型（50%），可产生粘蛋白（MUC-2）阻塞主胰管，导致胰腺炎的发生。肠型 IPMN 最有可能进展为胶样癌，而胃型和胰胆管型则更易进展为小管癌，胶样癌与小管癌相比更具惰性。KRAS 和 GNAS 突变是侵袭性 IPMN 在恶性进展中最常见的过程。GNAS 突变与胶样癌相关，KRAS 突变则与小管癌相关。

       在麻省总院的 223 例累及 MD 的 IPMN 中，63% 接受了胰十二指肠切除术、10% 接受了全胰切除术。尽管恶变率高，MD-IPMN 在切除后生存情况良好。5 年生存率 69%，大部分患者的最终死亡原因与 IPMN 无关。对于有浸润癌的患者，5 年生存率为 62%。值得注意的是：相当一部分（42%）有浸润癌的 MD-IPMN 患者中浸润程度很低（5 mm 或更少）。

       这些患者与肉眼有浸润的患者相比，淋巴结转移的可能性更低，生存情况也更好。不过，肉眼有浸润的患者 5 年生存率为 50%，还是明显高于传统意义上的导管腺癌。但是良好的生存仅限于胶样癌，对于由 IPMN 恶变成的小管癌，其生存情况与传统的导管腺癌类似。

       另外对于混合型 IPMN，不应将其看作 MD-IPMN 的特殊类型。根据 MD 累及程度的不同，其高级别不典型增生和浸润癌的发生率也有所不同。一般 MD 累及成分越多，高级别不典型增生和浸润癌的发生率也较高，同样疾病相关生存也较差。

3. BD-IPMN

       BD-IPMN 在健康或无症状人群中的 CT 或 MRI 检出率约为 2%～3%，远高于 MD-IPMN。

       BD-IPMN 中大部分为胃型，极少发生恶变。但是一旦发生恶变，就会变为恶性程度较高的小管癌。尽管如此，其5 年生存率为 37%～55%，预后还是优于 PDAC。

       在 IPMN 中，嗜酸型约占 5%。嗜酸型在恶变时，进展尤其缓慢，中位生存期10年以上，而恶变为胶样癌后，中位生存期为 95 个月，小管癌则为 35 个月。

       2006 年仙台指南推荐，BD-IPMN 只有在具备以下特征时才应切除：

       有症状、无症状囊肿大于 3 cm、主胰管扩张大于 6 mm 或存在壁结节。

       之后的研究发现，该标准敏感性很高（只有少数恶变会被漏掉），但是特异性不够（很多良性病灶被切除）。

       2012 年的 IAP 指南则放开了肿瘤大小的限制，提出了「高危特征」（建议切除）和「可疑特征」（建议进一步检查）这两个概念。

       高危特征包括：梗阻性黄疸、囊肿内有强化的实性成分、主胰管直径大于 10 mm；

       可疑特征包括：病灶大于 3 cm、囊壁增厚或强化、主胰管直径为 5 到 9 mm、无强化壁结节、胰管变细和远端胰萎缩。

二、诊断要点

1. 影像学

       影像学检查的重点在于准确找出 IPMN 恶变的标志，即 MD 累及和壁结节。壁结节为病灶内壁的实性凸起，在外观上很难与黏蛋白球鉴别。尽管目前没有壁结节大小的准确范围，一般认为大于 5 mm 时为壁结节。总的来说，CT、增强磁共振和 MRCP 是诊断和监测 IPMN 的主要手段。

       最近一项研究表明，CT 和 MRI 对壁结节、淋巴结病变的检出率相似。不过 MRI 更受推崇，因为 MRI 有更好的对比分辨率，更易看清分隔、壁结节以及病灶与主胰管的相通处。另外对于需要长期随访的患者，没有辐射也是 MRI 的一大优势。

       EUS（Endoscopic ultrasound，超声内镜）在对比分辨率方面与 CT 类似，其在判断 MD 累及时有显著优势。另外 EUS 同样可以检出壁结节，不过 EUS 会过度识别黏蛋白球，并误诊为壁结节，导致不必要的切除。而对比-增强 EUS 则可通过血流信号鉴别壁结节和黏蛋白球。

2. 囊液分析

       囊液中最常见指标为 CEA（Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）。一些研究表明以 192ng/mL 为标准具有一定的诊断价值。

       约 70% 的 IPMN 的囊液 CEA 水平升高。不过，囊液 CEA 并不能明确区分良恶性，另外囊液的细胞学和分子检测则更加复杂。因为会出现穿刺囊液不足的情况以及胃、十二指肠壁细胞的污染，囊液的细胞学检查常不可靠。不过，当检测到含粘液的高度异型或恶变的细胞时，细胞学检查可提高 EUS 检查的特异性。

       另外，在 IPMN 不典型增生和恶变过程中会出现很多基因突变。目前研究主要集中在 KRAS 基因和 GNAS 基因，其诊断效果还有待证实。

       约 50% 的 IPMN 囊液中有 KRAS 突变， GNAS 则约 66%。GNAS 突变为 IPMN 特有的，而 KRAS 突变也见于 MCN。不过，这些突变与恶变并无明显相关性，因此目前几乎仅限于科学研究。

三、BD-IPMN 的临床处理及争议 

       新的 IAP 指南对 IPMN 形成了更精细的分层标准，对 BD-IPMN 倾向于使用更保守的治疗方式。这一观点得到了一个最近的 Meta 分析的支持：

       壁结节是预测恶变的最敏感的标志，综合灵敏度为 83%。囊肿>3 cm 和胰管扩张的灵敏度则为 60%～67%，表明当仅出现囊肿>3 cm 和胰管扩张时可以密切随访。

       但是同时也有研究表明，放开囊肿大小这一标准会导致高级别不典型增生和浸润癌的误诊增加，因此，对于肿瘤进展累积风险较高的年轻患者，应用 IAP 新指南时需谨慎。

1. 全部切除？

       最近，对于低危 IPMN 进行观察随访的观点受到挑战。最近一项回顾性研究表明，小于 3 cm 的 IPMN 中，有 34% 存在 PDAC，在 2 到 3 cm 亚组中，这一比例高达 48%。因此该研究建议应放开切除指证。不过，由于该研究未讨论患者是否有症状，且仅纳入了手术患者，故存在一定偏倚。

       另外，德国海德堡大学胰腺中心对仙台标准的应用经验表明，对于无症状（可观察随访）的 BD-IPMN，恶变率为 24.6%。该研究表明，对于 BD-IPMN，无论是否有恶变倾向，似乎全部切除更为安全。

       虽然恶性程度低，IPMN 的手术并发症发生率和胰腺癌手术类似，其中，中段胰切除术的并发症发生率最高。所以，在规避恶变风险和减少并发症之间似乎有不可调和的矛盾。

       一些作者推荐对于这些病灶使用肿瘤剜除术。但是如果这些病灶是癌前病变，在肿瘤学上就是不彻底的手术。而且这种手术会使胰管断裂，导致胰瘘发生率远高于胰十二指肠切除术和远端胰切除术。其主要优势只在于可保留胰腺的内外分泌功能。

       麻省总院和 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的经验均表明：应用 2006 年仙台指南对 BD-IPMN 是安全的，反而 2012 年 IAP 的新指南应该谨慎使用，尤其是年轻患者。手术切除的决策应该建立在个体化评估恶变和并发症风险的基础上。

2. 保守治疗更重要？

       最近，AGA（美国胃肠病协会）临床实践指南委员会发布了无症状胰腺囊性肿瘤的最新指南。指南给出了十项推荐：

       （1）在开始囊肿随访时，患者应清楚地了解相关的风险和获益。

       （2）囊肿小于 3 cm、无实性成分或无胰管扩张的患者应先随访一年，以后每两年复查一次，一共随访 5 年。

       （3）囊肿具备以下至少两项特征时应行 EUS-FNA 检查：①囊肿大于 3 cm；②主胰管扩张；③囊肿内出现实性成分。

       （4）EUS-FNA 检查无异常的患者应该一年后复查 MRI，以后每两年复查一次，确保无恶变征象。

       （5）囊肿出现明显变化时应行 EUS-FNA 检查（如出现实性成分、胰管明显增粗或囊肿迅速增大）。

       （6）如随访 5 年后囊肿仍无明显变化或患者不能耐受手术治疗时，不推荐继续随访。

       （7）患者囊肿内存在实性成分且胰管扩张或 EUS-FNA 有异常结果时，应进行手术治疗以排除恶变风险。 

       （8）如需手术治疗，应前往经验丰富的胰腺疾病诊疗中心就诊。

       （9）有浸润癌或不典型增生的患者在切除后应该每两年复查一次 MRI。

       （10）无高级别不典型增生和恶变的患者手术后不推荐继续随访。

3. 指南对比

       AGA 指南不同于 IAP 指南之处包括一下几点：

       （1）无症状囊肿只有在具备 2 到 3 项特征或 EUS 有恶变表现时才考虑手术。

       （2）无论囊肿大小，均两年随访一次。

       （3）囊肿无明显变化或术后 5 年即停止随访。

       总的来说 AGA 指南对 IPMN 采取了更为保守的策略，几乎在说：我们可以完全无视这种疾病。 

       AGA 这个结论主要基础就是：在 SEER（Surveillance epidemiology and end results，流行病学及结果监视）数据库中有这样一组数据，350 万的胰腺囊性肿瘤中，只有 1137 个病例出现粘液性小管癌，强调了 IPMN 恶变的几率极小。

       但是这组数据有个致命缺陷，它忽略了由 BD-IPMN 恶变而成的小管癌。另外，这个指南也忽略了一个「盲区」，即 IPMN 患者可伴发 PDAC。可见，任何表明可以停止随访的论调都应该再行商榷。

四、随访策略

1. 未切除的 IPMN 的随访

       因为 MD-IPMN 理论上均应接受手术治疗，这里讨论的主要是 BD-IPMN。随访BD-IPMN 是为了排除恶变和共存的 PDAC。目前对于 BD-IPMN 的随访频率和内随访容缺乏循证医学依据。最基本的内容应包括：病史、查体、MRCP、CT 和 EUS，根据囊肿特点决定随访频率。有时也需要行 EUS，化验穿刺囊液。

       另外，也应监测血清 CA19-9 和 CEA 水平。对于一部分恶变患者，肿瘤标志物会升高，但是也有很多恶变患者肿瘤标志物正常，假阳性并不少见。因此肿瘤标志物检查没有得到仙台指南和 IAP 指南的推荐。

       IAP 指南根据病灶大小进行分层。病灶小于 2 cm 时，至少行 CT 或 MRCP 检查，若病灶无明显变化可适当延长随访间期；病灶大于 2 cm 时，每 3 到 6 个月行一次 MRCP 和 EUS 检查，可适当延长随访间期，若囊肿增大，应密切随访。

       鉴于 IPMN 随访时间长，会增加患者经济负担。外科医师应该权衡利弊，评估患者的年龄累积风险，决定是否长期或频繁随访。麻省总院的经验是：确诊第一年每六个月随访一次，之后 3 年如果病灶稳定，每年随访一次，以后每 2 年随访一次。强调患者必须严格按照诊疗规范随访，不能随意更改随访计划。

2. 术后随访策略

       对于接受局部切除手术的患者应继续随访，以避免出现伴发的 PDAC。最近 Johns Hopkins 发表的研究显示，IPMN 术后约 17% 的患者随访过程中会出现影像学异常，其中有 60% 的患者需再行全胰切除术。术后第一、五、十年的 IPMN 复发率分别为 4%、14% 和 62%，需再行手术的几率分别为 1.6%、14% 和 18%。由此可见，术后随访十分重要。直到患者因为年龄、基础病等原因不能耐受手术时才考虑停止随访。

       切缘阳性对复发的影响目前还没有定论。Johns Hopkins 报道切缘阴性和阳性患者在复发方面无显著差异。Memorial Sloan-Kettering 的一项研究表明切缘不典型增生是复发的独立危险因素，但切缘阳性本身并不是。而且切缘阳性与 IPMN 是否恶变并无关系。麻省总院的数据提示：切缘阳性是影响患者生存期的重要因素。

       IAP 指南认为低、中级别不典型增生不需要进一步手术，而高级别不典型增生和浸润癌则需要进一步行胰腺切除，这在外科学界是公认的。鉴于 IPMN 患者的 PDAC 每年发生率为 0.7% 到 0.9%，起初每六个月随访一次是合理的，之后可根据病灶情况适当调整随访间期。

3. 家族史是否重要？

       麻省总院的数据提示约 13.9% 的 IPMN 切除患者有胰腺癌家族史。有、无家族史的患者之间的临床特点并无明显差别，包括浸润癌的发生率。不过有家族史的患者 PDAC 和胰腺以外恶性病变的发生率较高。

       另外有研究表明，有 PDAC 家族史的患者是 IPMN 术后复发的风险增加四倍，不过该研究并未区分 IPMN 相关癌和并发 PDAC。这提示对于有家族史的患者应更加密切随访。对于一定年龄的患者有时甚至需要进行其他部位的筛查，如肠镜，乳腺造影等。

4. 辅助治疗

       目前辅助放化疗对于浸润性 IPMN 的作用未知。尽管有研究表明 IPMN 患者术后有部分患者会出现淋巴结转移和复发，但是由于缺乏证据支持，这些患者是否需要全身化疗尚存争议，。

五、总结

       IPMN 自发现以来已有 30 多年，但是我们对这种疾病的认识仍然不多。尽管胰腺切除手术的安全性有所提高，关于相关化疗药的研究也有一定进展，伴 PDAC 的患者的生存期仍不乐观。IPMN 作为一种癌前病变在影像学上可追踪，且进展缓慢，这决定了 IPMN 独特的治疗窗。

       滥用手术治疗可导致不必要的并发症甚至死亡，因此应在规避风险和过度治疗之间找到一个平衡点。

       麻省总院观点：对于 IPMN 的诊治，应用 2006 年仙台指南比较安全，IAP 指南在年轻患者中应用时应谨慎。

       目前需要更多的临床研究来探讨从形态学和组织病理学角度以及血清和囊液的标志物等方面对 IPMN 进行危险分层，从而做到对高危病灶精确切除。