上海六院肿瘤科林峰：孩子腿疼莫大意

文章转载自：沪上东南风

林峰：孩子腿疼莫大意

甜甜刚满10岁，是一个活泼好动、聪明美丽的小女孩。一年前她感觉右膝部隐隐作痛，由于轻微疼痛不影响运动，所以也没在意。一个月前，甜甜已明显感到疼痛加重，有时半夜疼得睡不着。在当地县医院治疗时，医生让她敷了中药，并作了按摩，没想到三天后腿部竟然痛得不能走路了。焦急万分的家人把她送到大医院检查，做完MRI才发现是得了骨肉瘤。

在六院肿瘤科，这样的孩子还有很多。某病房住院患者中有4个孩子，年龄分别为8岁、11岁、15岁和22岁，而且这些孩子都有一个共性，就是活泼好动。那么孩子患上骨肉瘤是否与运动有关呢？这种病有哪些特点？目前有哪些治疗手段？能治好吗？

骨肉瘤患者年龄多为10—25岁的青年，可发生于骨的任何部位，但常见部位为膝关节周围，早期症状是一种不典型的疼痛并伴有红肿。由于孩子正处在长身体的阶段，因此常被误认为生长性骨痛，未能引起家长的重视，一旦疼痛加重，前往医院检查，常常已到晚期。

有资料显示，骨肿瘤的得病原因与遗传、生活环境、饮食习惯有关，部分骨肉瘤是由良性肿瘤、慢性骨髓炎恶变而成，还有的是由放射线引起。但具体发病原因目前还不十分清楚。研究表明，运动虽然不是患上骨肿瘤的直接原因，但因运动引起的碰撞、拉伤等却可能促使肿瘤进展。

林峰主任在学术会议上作报告

相对于其它肿瘤来说，骨肉瘤的危害性特别大，因为它发病年龄轻，并且是通过血液转移的，如果治疗不得当、不及时，很快会危及生命。以前的治疗方法多为截肢，由于患者年龄轻，截肢对他们未免太残酷了。近年来随着医疗水平的提高，保肢治疗已成为主流趋势。这种治疗方式须配合术前及术后化疗。新的治疗模式使患者的5年生存率由最初的20%提高到50%以上。术前化疗可缩小瘤体，并形成假包膜，为保肢创造条件。对于静脉化疗疗效欠佳的患者还可考虑动脉灌注化疗，以提高肿瘤的坏死率，减少复发和转移，最大限度地保住患者的肢体和生命。对于每个患者而言，治疗的关键是看他术前化疗药物敏感性，术前化疗一般二三个月，两个疗程。如果术前化疗效果好，就为手术成功创造了条件，整个治疗效果也会更好。

一般来说，小孩患上骨肉瘤的概率还是比较小的。有资料显示，每10万人中只有二、三个人患上此病。尽管如此，如果孩子膝关节周围疼痛，家长仍不可掉以轻心。如发现孩子出现不明原因骨痛，应及时带孩子到正规医院检查，以尽可能做早诊断、早治疗。

骨肉瘤

的诊断及治疗概述

骨肉瘤（osteosarcoma）是最常见的原发恶性骨肿瘤，好发于青少年，其病理特点是肉瘤细胞产生骨样组织或不成熟骨。约3/4的骨肉瘤发生在股骨远端、胫骨近端、股骨干和骨盆，这些发病部位的比例是4：2：1:1。临床特点是疾病进展快，早期发生远处转移，是青少年死亡率和致残率最高的骨恶性肿瘤。70年代以前，骨肉瘤的标准治疗手段是单纯截肢术，5年生存率只有5%～20%。近年，由于术前及术后化疗使用，使疗效有了显著的提高，国外的5年生存率已达到60～70%。

（一）病因

骨肉瘤的病因目前还不清楚，遗传因素、病毒感染、放射线、继发于化疗后等是发病的有关因素。目前仍未发现特异性的骨肉瘤细胞基因异常。但观察到了一系列高度复杂的染色体变化（如肿瘤抑制基因的胚系变化、致癌基因fos的过度表达和CDK4或SAS基因的改变等）。

（二）流行病学

骨肉瘤发病率各国统计差异较大，每10万人口中约0.1～1人发病。骨肉瘤在骨肿瘤中的发病比率很高,占原发性骨肿瘤的12%～20%，是我国居首位的恶性骨肿瘤。骨肉瘤可发生在几个年龄组，但多数发生在10~25岁，平均17～20岁。男女之比约2：1。

（三）病理

1 肉眼所见：除非早期发现，骨肉瘤通常较大，其涉及肿瘤最长纵径可达8～12cm，

肿瘤穿破骨皮质，达骨膜下方，再侵入周围软组织。肿瘤组织呈现粉红、灰白的“鱼肉样”改变，肿瘤断面还可见钙化灶、软骨组织、出血、坏死、液化和囊腔形成。肿瘤的肉眼改变和组织密度与肿瘤内所含的组织成份的不同有关。骨肉瘤可有“跳跃”病灶，多发生在主要肿瘤的同一骨内。

2 显微镜下所见：梭形或多形性肉瘤细胞及其形成的肿瘤性骨样组织是骨肉瘤的病理特征，后者是诊断骨肉瘤的关键。肉瘤细胞具有明显的异型性，体积大，大小不一，核大，形态奇异，核深染，核分裂多见。根据肿瘤的主要成分，分为骨母细胞型，软骨母细胞型，和纤维母细胞型骨肉瘤。有研究表明，这种分类与预后关系不大。

（四）临床表现

1 症状与体征：肢体的长骨是骨肉瘤最常见的发病部位，主要发生在生长活跃的干骺端，股骨远端和胫骨近端是最常见的肿瘤发生部位，50%以上的病人发生肿瘤在膝关节周围，导致诊断困难。其次为肱骨近端，腓骨近端和髂骨等处。患部疼痛是最早的主诉，开始为隐痛，后变为持续性和渐进性加重，呈跳动性，夜间尤为明显，且活动时疼痛加重，使患者难以忍受。随后出现局部肿胀，并呈进行性增大，局部皮肤温度升高，皮肤发亮，皮下静脉显露，曲张。疼痛和肿胀可影响邻近关节的活动，偶尔可有病理性骨折。

体检可见局部肿胀，压痛。压痛点在关节旁而不在关节内。肿块的大小或肿胀程度随着肿瘤侵犯范围和部位深浅而有所不同，一般边界不清，其硬度与肿瘤的成分有关。

病史一般2～4月，肿瘤分化好者病史可在半年。早就诊者一般情况尚好，症状不典型，极易与外伤混淆。随着病情进展，可出现发热，消瘦，贫血。发生肺转移的病人可伴有咳嗽及咯血。

2 辅助检查

(1)血液检查

①血沉：约半数病人血沉加快，多发生在肿瘤大、分化差、进展快的病例。血沉可作为对肿瘤发展或复发的观察指标之一，但特异型和敏感性都不够强。

②碱性磷酸酶：类似血沉表现，约50%～70%病人可有升高，肿瘤进展快，发生转移的病例可明显升高。切除肿瘤或有效化疗后可降低，如果发生复发或转移可再次升高，因此，碱性磷酸酶可作为对复发和转移的监测和对预后评估的指标之一，但同样不够敏感。其亚型骨特异性碱性磷酸酶由成骨细胞合成，诊断骨肿瘤敏感性相对较高。

(2)影像学检查

①X射线平片检查：X射线平片是诊断骨肉瘤的基本影像学手段，典型的骨肉瘤X射线平片表现为长骨干骺端浸润性、弥漫性骨质破坏，程度不同，范围不一，边缘不清，病变可呈溶骨和硬化混合存在，或以一种为主。病变累及周围软组织时，表现为软组织阴影，并可见内有各种形态的瘤骨。

骨膜反应呈Codman三角或“日光”放射状表现。Codman三角是在肿瘤边缘掀起骨膜与皮质相交处，形成新骨，表现为骨膜反应性三角。“日光”放射状阴影是肿瘤向软组织内浸润生长的一种表现，是供应肿瘤的垂直微血管周围的肿瘤性成骨。胸片也可显示肺转移灶。

② CT：通过对病变横断面的观察，了解骨肉瘤在髓腔内、皮质和软组织受累的范围，

通常有助于保留肢体的手术设计，以及适用于发生在脊柱，骨盆和部位较深的骨肉瘤，可为临床提供更多的详尽的资料。肺部CT可显示较早期的转移灶。

③ 核素全身骨扫描：可显示骨肉瘤的部位和范围，以及骨和骨外转移灶的部位数目，

作为分期的评价之一。

④ 血管造影：虽然血管造影的影像学表现对骨肿瘤的诊断和鉴别诊断有一定意义，但

目前很少以血管造影单纯用于诊断。

⑤ 磁共振：其作用与CT相似，尤其对髓内和软组织病变范围显示更为清楚。

（五）诊断

诊断主要依据于临床，影像学表现和病理活检。质量良好的普通X射线平片对大多数骨肉瘤病例可提供有力的诊断依据。CT、磁共振等对肿瘤早期、位置深在肿瘤、且欲了解组织破坏特点、病变范围等时可提供更详细资料，并指导手术治疗。病理活检是必不可少的，尤其对于拟开展化疗和截肢等破坏性大的手术时一定要有明确的病理诊断。可通过穿刺或切开活检获取明确的病理诊断。诊断困难时常需临床、X射线和病理三结合。

（六）鉴别诊断

需要鉴别诊断的疾病包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨巨细胞瘤等。可结合临床、影像学特征和病理是否有肿瘤样组织与其他骨肿瘤进行鉴别。

1 软骨肉瘤：发病年龄30-70岁，好发于长骨，骨盆，病程发展缓慢。症状轻，局部疼痛，复发转移出现较晚；X线示溶骨性破坏，皮质变薄而膨胀，向骨外突出生长，CT示环形钙化是其特征性改变。

2 骨巨细胞瘤：发病年龄20-40岁，常见于长骨的骨端（骺），病程慢，有疼痛，局部皮温升高，可及硬韧肿物，复发常见（40-60%）。X线示中央或偏心性溶骨性破坏，侵及干骺端则呈膨胀性改变，形成多房性皂泡状改变，无骨膜反应和钙化。MRI是骨巨细胞瘤最好的成像方法，看髓内病变最好用T1加权像，观察皮质外病变最好用T2加权像。

3 尤文氏肉瘤：发病年龄10-20岁，好发于长骨的骨干，骨盆。有疼痛、肿胀及皮温升高，伴浅表静脉怒张。X线示虫蚀状、浸透状的溶骨状破坏，骨膜反应明显，表现为葱皮征（onion-peel）、codmen三角，但缺乏钙化的骨外软组织阴影。CT在很多部位与周围的肌肉界限不明确，MRI在确定病变边界上更有意义。

（七）分期

目前公认为合理而有效的骨肿瘤分期是Enneking外科分期系统。外科分期是将外科分级（G）、外科区域（T）和区域性或远处转移（M）结合起来对病期进行判断。良性肿瘤用阿拉伯数字1、2、3表示，分别代表潜隐性、活动性和侵袭性。恶性肿瘤用罗马字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示，Ⅰ为低度恶性，Ⅱ为高度恶性，Ⅲ表示存在区域性和转移性病损。肿瘤侵袭范围以A、B表示，A为肿瘤在间室内，B为在间室外。了解解剖范围有助于制定手术方案。

（八）治疗

1．手术治疗

（1）截肢术：截肢是治疗骨肉瘤主要术式之一。截肢平面原则上应为骨肿瘤外科分期中的根治性截肢手术边缘，即间室外的手术切除。但在某些部位可采用广泛性切降边缘，如股骨下段肿瘤可做股骨中上段截肢术。截肢术前后化疗有助于提高生存率。

改良截肢术是指在彻底切除肿瘤的前提下，保留肢体的部分功能，从而减轻截肢所带来的残废。主要术式有①Tikhoff-Linberg肢体段截术，适用于肱骨上段骨肉瘤；②Salzer手术，适用于发生在膝关节周围的骨肉瘤，但主要神经未受侵犯。

（2）保留肢体手术：随着对骨肉瘤的早期和及时的诊断，在有效术前化疗的基础上，肢体重建技术的提高，骨肉瘤保留肢体的手术在合适的病例逐步得到开展，而且手术适应证在不断扩大。

骨肉瘤保肢的适应证[1]：

1）病骨已经发育成熟（即14～16岁）

2)Enneking分期ⅡA期或对化疗反应好的ⅡB期骨肉瘤

3)主要的血管和神经未受累

4)患者的全身情况和局部软组织条件允许，可以达到广泛性的切除

5)无肺部等处的转移病灶，或者有转移病灶但可以被治愈。

6)保肢术后肿瘤复发率不高于截肢手术。

7)保肢术后肢体的功能不亚于安装假肢。

8)患者有强烈的保肢愿望

9)患者在经济上可以承受高强度的化疗。（近年来，由于新辅助化疗方案的实施，骨肉瘤的治愈率不断上升，可达50%以上。）

骨肉瘤保肢的禁忌证

1)主要的血管和神经受累

2)主要的肌肉将随肿瘤被切除；局部的软组织条件不好，例如：皮肤疤痕，皮肤弹性差，皮肤感染等。

3)发生了病理性骨折，肿瘤细胞破出屏障，随血肿扩散广泛地污染了周围的正常组织。

4)不正确的肿瘤活检，污染了周围的正常组织。

手术切除范围示意图

附：说明：

１、根治性切除：

　　包括将病损、假囊、反应区、整块骨或肌肉作整块切除。

　　纵向包括：关节近端的骨和肌肉止点

　　横向包括：软组织间室的主要筋膜隔或超出骨内病损的骨膜

２、广泛切除：

　　包括将肿瘤病损、假囊、反应区及反应区外２cm肿瘤周围正常组织一同切除。（手术完全是在正常组织内）。

３、边缘切除：

　　手术经假囊或肿瘤反应区。

４、囊内切除：

手术切除在病损囊内，包括切开活检，刮除术，次全刮除术。

（3）肢体重建：在主要的长骨切去肿瘤后，需要进行肢体的重建，而且重建后应有良好的软组织覆盖。主要的重建方式有：①人工关节置换；②自体骨；③异体骨移植；④肿瘤骨灭活再植。

（4）骨肉瘤肺转移的手术处理：肺部是骨肉瘤发生转移最常见的部位，术后坚持正规的化疗是防治骨肉瘤转移的有效途径。近年对骨肉瘤肺转移采取积极的治疗，采取早期发现，早期手术切除。由于骨肉瘤肺转移多位于胸膜下肺的周边, 因此楔形切除是有效的手术方式。而对于临近肺门和肺门淋巴结有转移时, 可以考虑行肺叶切除或全肺切除，有时为了完全切除肿瘤，也行胸膜切除术或胸壁切除术[2]。

2. 化疗

（1）静脉化疗：目前公认有效且最常用的化疗药物主要有以下四种：

顺铂（cisplatinum,CDP）、

甲氨喋呤（methotrexate,MTX）、

阿霉素（adriamycin,ADM）、

环磷酰胺（ifosfamide,IFO）。【3，4】以上4种药物单独使用时, 反应率仅仅接近30 % , 而将这些药物联合大剂量使用时, 药物之间可以产生协同作用, 有可能使体内的肿瘤坏死率达到100 %，另外还可以减少耐药性的产生。近来提倡使用的化疗方案是阿霉素、顺铂、大剂量MTX和IFO 的不同组合，对于少数的(不足5 %) 对化疗没有反应或在治疗过程中病情不断进展的患者，必须更改化疗方案或尽快切除肿瘤。

对于成骨肉瘤的病人MTX一般的单次剂量在8～12g/㎡以上，甚至达到14 克以上。化疗时应施行MTX血药浓度监测，并根据MTX各时间点血药浓度调整CF解救的剂量，目前认为24、48、72小时的安全浓度值上限分别为10umol、1umol、0.1umol，高于安全值的患者若不加强CF解救其副作用发生率明显增高。[5]

骨肉瘤化疗强调术前术后联合用药。术后化疗期一般需半年至1年。目前临床上常用的有Rosen的T10~T20方案，Jaffe的TIOS-Ⅲ方案和COSS-86方案等[6]。

（2）动脉化疗栓塞：通过动脉插管，经造影进行肿瘤供血动脉选择性插管，经导管灌注化疗药物，并进行栓塞。通过化疗药物和栓塞的双重作用，从而减少肿瘤血供，促使肿瘤坏死，使肿瘤缩小，分界变清，有利手术治疗。如肿瘤不能切除，化疗栓塞对抑制肿瘤发展有一定作用。常用的药物有DDP、MTX和ADM,其中以DDP效果最好，是目前骨肉瘤动脉灌注给药的首选【7,8】

股骨远端骨肉瘤化疗后肿块明显缩小

术前骨肉瘤化疗前后比较

（3) 对术前化疗反应的评价及意义：1982年，Rosen 首先提出新辅助化疗的概念，成为骨肉瘤治疗史上重要里程碑。它主要指术前对骨肉瘤进行化疗,根据化疗的敏感性及肿瘤组织学坏死程度制定术后的化疗方案 。如对术前用药反应良好，大部分区域肿瘤细胞坏死，可继续术前用药。如反应不敏感，杀死肿瘤细胞不到50%，则需改换另外的化疗方案。目前这已成为骨肉瘤治疗的标准模式[9]，研究表明，对化疗反应好的病例有较长的无瘤生存期。

3．放疗 骨肿瘤的放疗除针对少数敏感肿瘤（如：Ewing瘤，骨髓瘤，恶性淋巴瘤）外，对骨肉瘤等多数骨肿瘤可作为辅助手段，与手术和化疗结合，能起到良好的姑息作用和提高疗效的作用。

4．分子靶向治疗 分子靶向治疗针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号传导通路,不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性,而且避免了一般化疗药物的无选择性毒副作用和耐药性。徐海荣[10] 等研究了Rh-Endostatin对人骨肉瘤细胞裸鼠移植瘤的抑瘤作用，发现Rh-Endostatin单药对骨肉瘤具有明显的抑瘤作用，提示抗血管生成治疗骨肉瘤具有潜在的临床应用价值，值得进一步临床试验评估其疗效。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，显示了广泛的抗瘤活性。近期意大利肉瘤协作组的一项II期临床研究显示，索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，中位PFS为4个月，临床获益率为29%，17%患者临床获益率时间超过6个月[11]，显示了小分子靶向治疗药物在骨肉瘤肺转移二线化疗中的希望曙光。

5．免疫治疗

微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺（L-MTP-PE）L-MTP-PE是细胞壁酰二肽的类似物，具有激活巨噬细胞核单核细胞的能力。Kleinerman等[12]发现，输注L-MTP-PE可延长肺转移瘤手术后的复发时间，并且生存率高于同化疗组患者。近年来L-MTP-PE对骨肉瘤肺转移治疗作用的研究逐渐引起重视，有希望成为有效的二线治疗疗药物。

（九）预后

未经治疗者，大多数骨肉瘤在1~2年内因肺转移而死亡。已发生肺转移者，多在6个月内死亡。骨肉瘤的预后与肿瘤的部位，分期，诊断是否早期及时，治疗是否及时合理等因素有关。骨肉瘤的转移（主要是肺部转移）通常发生在最初的2~3年中，很少有治疗后5~10年内出现转移。对未发生转移的骨肉瘤及时诊断和进行严格的术前后化疗，严格按照外科分期选择和进行手术，并采用综合性治疗，其5年生存率可达到50%以上。

（十）其他类型骨肉瘤

常见的骨肉瘤亚型有小细胞性骨肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤、骨膜型骨肉瘤、骨皮质旁骨肉瘤。其中小细胞性骨肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤预后差，骨膜型骨肉瘤预后与肿瘤侵犯的范围有关，而骨旁骨肉瘤预后较好。