慢性粒细胞白血病用药副作用如何处理

伊马替尼副作用

•慢性期：建议的初始剂量为400毫克，每天一次。

•加速和急变期：建议的初始剂量为600mg，每天一次，必要时加量至800mg。

•慢性期

中性粒细胞（ANC）<1.0x10^9/L和/或血小板<50 x 10^9/L：保持伊马替尼直到ANC≥1.5 x 109/L和血小板≥75 x 109/L，然后继续伊马替尼的起始剂量为400 mg。如果中性粒细胞再次<1.0x10^9/L和/或血小板<50x10^9/L，停药至≥1.5x10^9/L和血小板≥75 x 109/L，然后以300 mg伊马替尼治疗。

•加速期和急变期

中性粒细胞<0.5x10^9/L和/或血小板<10x10^9/L：患者可能出现与疾病相关的细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，减少剂量至400毫克。如果细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300毫克。如果细胞减少持续4周，停止伊马替尼直到ANC≥1.0 x 109/L和血小板计数≥20 x 109/L，然后以300 mg的剂量恢复治疗。生长因子可与伊马替尼联合用于持续性中性粒细胞减少症患者。

贫血需除外营养性，必要时输血。尽量不用促红素，怕升高血栓概率。

非血液毒性

•胆红素>3倍IULN或肝脏转氨酶>5倍IULN(正常值上限)：暂停伊马替尼，直到胆红素<1.5倍IULN(正常值上限)，转氨酶水平<2.5倍IULN。伊马替尼每日剂量减至（400-300毫克、600-400毫克或800-600毫克）。

•严重的肝毒性或严重的液体潴留：在事件解决之前，暂停伊马替尼。可酌情恢复治疗取决于事件的严重程度。

•中度肾功能损害（肌酐清除率[CrCl]=20–39毫升/分钟）的患者应接受50%的推荐治疗，起始剂量和未来剂量可根据耐受性增加。轻度肾损害患者不建议服用超过600毫克的剂量损伤（CrCl=40–59毫升/分钟）。对于中度肾功能损害的患者，不建议剂量大于400毫克。伊马替尼严重肾功能损害患者应谨慎使用。

•液体潴留（即胸腔积液、心包积液、水肿、腹水）：利尿、剂量减少、中断，或中止。考虑超声心动图检查左室射血分数（LVEF）。不用改药。

•胃肠道不适：饭后服用药物，喝一大杯水。

•肌肉痉挛：补钙、补水。

•皮疹：局部或全身类固醇、剂量减少、剂量中断或剂量中断。

 

尼洛替尼的副作用

•新诊断的慢性期：建议初始剂量为300 mg，每天两次。

•耐药或治疗效果不佳的慢性期或加速期：推荐初始剂量为400毫克，每天两次。

•急变期：建议的初始剂量为400毫克，每天两次。

•尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼之前，定期监测低钾血症或低镁血症，以及纠正缺陷。用药前必须测心电图（ECG）、治疗后7天，以及定期监测。

•据报道，接受尼洛替尼治疗的患者突然死亡。避免使用已知可延长QT间期的联合药物和强CYP3A4抑制剂。患者应在服药前2小时和服药后1小时避免进食。

 

QT时间延长

QT间期>480毫秒的心电图：暂停尼罗替尼。如果血清钾镁含量低或正常值的下限，补充至正常值的上限。如果2周内QT间期恢复至小于450毫秒且在基线20毫秒内，则在恢复先前剂量。如2周后，QT间期在450到480毫秒之间，减少剂量至（400毫克，每天一次）。如减量后，QT间期恢复到>480毫秒，尼罗替尼应停药。心电图应在任何剂量后7天检测QT间期。

血液毒性

•慢性或加速期，ANC<1.0 x10^9/L，和/或血小板<50 x10^9/L：暂停尼罗替尼并监测血液计数。如果2周ANC>1.0 x10^9/L且血小板>50 x10^9/L，则继续先前剂量；如果血细胞计数维持在低水平超过2周，则将剂量减少至400毫克，每天一次。

 

 

达沙替尼治疗

•慢性期：建议的初始剂量为100毫克，每天一次。

•加速和急变期：建议的初始剂量为140毫克，每天一次。

•慢性期ANC<0.5x10^9/L或血小板<50x10^9/L：保持达沙替尼直到ANC≥1.0x10^9/L和血小板≥50x10^9/L，然后继续达沙替尼。在开始剂量时，如果恢复发生在≤7天。如果血小板<25x10^9/L或ANC复发<0.5x10^9/L持续>7天，停药至ANC≥1.0x10^9/L和血小板≥50x10^9/L，然后在第二次发作时恢复达沙替尼，每日一次，减少剂量为80 mg。每日一次（对于新诊断的患者）进一步减少剂量至50毫克，或停止达沙替尼（对于具有耐药性或耐药性的患者），对包括伊马替尼在内的先前治疗不耐受）。

•加速期和急变期，ANC<0.5x10^9和/或血小板<10 x 109/L：患者可能出现与疾病相关的细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，暂停达沙替尼直至ANC≥1.0x10^9和血小板≥20x10^9，恢复至初始剂量。如果再次减少，暂停达沙替尼直到ANC≥1.0x10^9和血小板≥20x10^9，每天一次，以100 mg的减少剂量恢复达沙替尼（第二减少）或8mg每日一次（第三次减少）。

•生长因子可与达沙替尼联合用于持续性中性粒细胞减少症和血小板减少症患者。

非血液毒性

•如果达沙替尼出现严重的非血液学不良反应，必须暂停治疗，直到事件得到解决或改善。

此后，根据事件的初始严重程度，可以适当地以减少的剂量恢复治疗。

•肺动脉高压（PAH）：少见，但副作用较大。达沙替尼可引起PAH，可在发病后的任何时间发生，包括超过一年的治疗。停用达沙替尼后，PAH可能恢复。评估患者的潜在症状和体征，开始达沙替尼治疗前和治疗期间的心肺疾病。如果PAH被确认，达沙替尼永远不能再次应用。

 

具体干预措施

•液体潴留事件（即腹水、水肿、胸膜和心包积液）：利尿剂、护理。

•胸腔/心包积液：利尿剂、暂停TKI。如果患者有明显症状，考虑短期服用类固醇（强的松）20-50mg/天，用3-4天，可逐渐减少20mg/天用3-4天）；治疗缓解后，达沙替尼需减量。

•胃肠道不适：饭后服用药物，喝一大杯水。

•皮疹：局部或全身类固醇、剂量减少、剂量中断或剂量中断。

 

氟马替尼是中国上市的2代药，王建祥教授牵头的研究，394 名慢性期患者被随机分配接受氟马替尼（600 毫克每天一次）与伊马替尼（400 毫克每天一次）[1]。在 12 个月时，与接受伊马替尼的患者相比，接受氟马替尼的患者更多（23% 对 12%）并且无患者进展（而接受伊马替尼的患者有 4 名）。水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血和低磷血症等不良事件在伊马替尼组中更常见，而在氟马替尼组中腹泻和丙氨酸转氨酶升高更常见。该试验与其他 2G药的大型 3 期研究不足是只有 7% 的患者为高危。

三代药副反应另诉。

 

[1].   Zhang L, Meng L, Liu B, etc. Flumatinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: A Phase III, Randomized, Open-label, Multi-center FESTnd Study[J]. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2021, 27(1): 70-77.