肝门部胆管癌的诊疗现状

本文原载于《中华肝胆外科杂志》2015年第4期

近年来随着影像学技术的发展和各种治疗手段的不断 涌现，肝门部胆管癌患者的生存率得到了明显的改善。但 是，鉴于其发生部位特殊、呈浸润性生长及与肝门部血管关 系密切等特点，肝门部胆管癌仍然被认为是肝胆外科领域的 一个严峻挑战。肝门部胆管癌也称高位胆管癌或近端胆管 癌，约占胆管癌的50％～60％。其主要危险因素包括年 龄、原发性硬化性胆管炎、胆管囊性扩张症、胆石症、寄生虫 感染、炎症性肠病、遗传倾向、先天性胆道异常、肝硬化和慢 性胰腺炎等。患者多以黄疸、腹痛及体重减轻来院就诊，但 已多属中晚期。本文就近年来肝门部胆管癌的诊断和治疗 过程中新的进展和认识做一综述。

一、诊断
1．肿瘤标记物：肿瘤免疫标记物如CAl9-9和CEA在良 性或恶性肝脏疾病中都会有明显升高，常被用于肝门部胆管 癌患者的诊断和监测。有研究表明，在与其他诊断方法合用 时其诊断的敏感性可达89％、特异性可达86％旧。。此外，肿 瘤标记物水平的高低也与肿瘤的分级相关，并且水平越高意 味着手术切除的机会越小、生存率越低。
2．影像学诊断：超声检查对于胆管扩张的诊断具有很 高的敏感性，但是对胆管阻塞的确切位置、淋巴结、肝内、 腹膜转移等的诊断能力却较差。Ruys等的回顾研究表 明，虽然cT对于淋巴结浸润诊断的准确率有限，但对于胆管、门静脉、肝动脉浸润诊断的准确率高达80％以上。 MRI的典型征象是左右两侧肝管交汇的地方管壁呈现出局 限性的不规则软组织肿块或者不规则增厚，还经常伴有管腔 狭窄、中断、肝管萎缩、门静脉闭塞等。有研究表明，当 MRI与磁共振胰胆管造影(MRCP)合用时其对肝门部胆管 癌患者手术可切除性判断的准确率接近80％。ERCP和 经皮肝穿刺胆管造影(PTC)在肝门部胆管癌的诊治过程中 有很多相似的方面。ERCP不仅可以显示胆管系统的解剖 结构、胆管受侵犯的程度还可以用于支架的放置、姑息性治 疗及获得细胞学检查所需的组织标本，相比MRCP具有一定 优势。MRCP诊断肝门部胆管癌的敏感率为74％。虽然 有研究报道PET／CT对于肝门部胆管癌患者淋巴结和远处 转移诊断的特异性超过80％，但由于其对于局部切除的实 用价值有限，故尚需进一步的研究。

二、术前处理
1．术前减黄：扩大肝切除和保留足够的功能性肝组织 是目前临床决策的两难。由于黄疸会抑制肝脏再生且随着 肝切除量的增加，残肝体积过小和再生不足往往导致肝功能不全而影响手术的安全性及致命性的并发症如术后肝功 能衰竭。严重梗阻性黄疸患者免疫力低下，对麻醉耐受差， 表现有凝血功能障碍及营养吸收障碍，这些都会降低患者术 后的生存率。故理论上认为，术前胆道引流是提高HC患者 手术安全及改善术后生存率的理想准备。但是，随着多中心研究的不断深入，有些学者认为术前胆道引流不仅积极作用 有限，相反会延缓原发病的及时治疗，增加术后的感染性并 发症及病死率。最新的荟萃分析研究也表明，中远端梗 阻不需要常规行术前减黄，只有近端梗阻且拟行肝部分切除 的患者才予考虑。
2．门静脉栓塞：门静脉栓塞首先由东京大学的Makuu— chi提出。由于其可促进预留肝脏的肥大，并可避免肝切除 后门脉压力的突然升高，被认为是一种提高肝门部胆管癌切 除率及减少肝功能衰竭的有效措施，为中晚期患者接受扩大肝切除术提供了可能。尤其对伴有黄疸且预留功能肝体积 低于全肝体积30％～40％的患者。研究表明，当功能性 肝体积低于20％一40％时，会延长患者的住院时间及增加 病死率。但应注意的是实施PVE前应对预留肝脏区段行 胆道引流以利预留肝脏的再生，并应注意防止并发症的发生。

三、手术治疗
 1．术前评估：近期一项研究表明，影响肝门部胆管癌处 理方法的主要因素有诊断的确定程度、患者的一般状况、肝 脏功能储备以及疾病分期情况等。对于阻塞性黄疸患 者，Child—Pugh评分对肝储备功能的评估并不准确，常需3D 评估来加以确认。有研究认为，术前3D评估可改变33％的 复杂肝切除手术的设计Ⅲo，优化手术过程，改善患者预后。 尽管近几十年肝门部胆管癌的诊治已取得较大的进步，但据 报道患者术后的病死率仍很高。其中最常见的术后并发 症有出血、肝衰竭、胆漏、胆道出血、感染并发症等。
2．手术切除：随着影像学技术的发展和手术方式的转 变，肝门部胆管癌的诊断和治疗取得了很大进步。虽然其切 除率并不很高，但由于提供了唯一可能治愈疾病的机会， 故对手术切除仍应采取积极的态度。目前肝门部胆管癌的 手术方式主要取决于Bismuth分型，而是否达到根治性(R0) 切除仍然是决定患者能否长期存活最重要的因素。(1) 根治性切除：肝门部胆管癌局部浸润能力强易侵犯胆管、肝动脉和门静脉，也易沿神经纤维、淋巴管转移，即使T1期患 者也有将近1／3会出现神经纤维侵袭现象。故有学者认为 应该避免行单纯肝外胆管切除，因为其增加了R1和R2切 除的可能性，无益于淋巴结的清扫，严重影响患者的生存期。通常认为根治性切除应包括肝外胆道切除，肝十二 指肠韧带内血管“骨骼化，广泛切除十二指肠韧带上的纤维 脂肪组织、神经、淋巴，必要时切除一侧肝叶，并行胆管空肠 吻合。肝门部胆管癌患者早期出现的淋巴结和神经浸润会 严重影响患者的生存率。进展期肝门部胆管癌多有尾状 叶的浸润，故当肿瘤侵犯了汇合部或左、右肝管时均应联合 尾状叶的切除。因为尾状叶被认为是肿瘤复发的常见部位， 是影响患者长期生存的主要相关因素之一。最近的一项 关于127例患者的研究显示，联合尾状叶切除的患者总生存 期是64个月，而没有进行尾状叶切除的患者是34．7个月。(2)扩大根治术：扩大根治术通常是指需联合部分肝切除或胰十二指肠切除的术式。近年来联合肝切除的术式 被广泛应用，据报道根治性切除率可达到60％～80％。 其中联合左三叶和右三叶切除相较扩大半肝切除可获得更 高的阴性切缘率，但与此同时也增加了术后肝衰竭及小肝综 合征的发生风险。有研究证实，行大范围肝切除术的患者， 术后小肝综合征的发生率可达到1％一5％，并往往导致肝 衰竭甚至是患者死亡。常规的预防措施主要包括术前行胆 道引流及门静脉栓塞，但近年兴起的ALPPS即联合肝实质 离断及门静脉结扎的分期肝切除术有望成为新的选择。 Vennarecci等。进行的研究表明，对于门静脉分 支受到侵犯而无法成功实施经典两步法的患者、门静脉栓塞 术后6～9周预计剩余肝脏体积仍不足或有可能在传统方法 等待期间发生肿瘤快速进展的患者均可考虑行ALPPS以增 加根治性切除的机会并降低术后肝衰竭及小肝综合征的发生率。当肿瘤由肝管侵犯至胰段管甚至肝总管末端或沿胆 管及胰头后淋巴结转移时则应行胰十二指肠切除术。但由 于引起的并发症和手术病死率较高，有学者认为应避免施行。(3)合并血管的切除与重建：研究表明肝门部胆管癌 患者门静脉极易受到侵犯且严重影响患者的生存率，故有学 者认为联合门静脉的切除和重建可以显著改善患者的预后和提高根治性切除率。最新的Meta分析结果显示，联合门静脉切除会导致较高的病死率，并且与对照组相比五年 生存率差异无统计学意义，反而会引起一些继发疾病。 然而，De Jong等和Hemming等学者认为行门静脉切 除对于改善进展期肝门部胆管癌患者的生存期还是有显著 意义的，故不应作为手术切除的禁忌。Neuhaus等进行的 一项回顾性研究结果显示，门静脉切除术中行非接触技术的 患者五年生存率为58％，而进行传统手术的患者五年生存率是29％，故术中应尽量避免触及肿瘤而造成转移。关于 受累肝动脉的切除和重建目前存在较大的争议，但多数学者 持支持态度。梁雨荣等近期对涉及肝动脉受累的肝门部 胆管癌进行了回顾性分析，首次采用胃十二指肠动脉搭桥的 方法重建受累长度均≥2 cm的肝动脉取得了较满意的效果。

四、肝脏移植
 
研究认为对于Bismuth IV型且肿瘤病理边界超出双侧 胆管切离极点的肝门部胆管癌患者可行肝脏移植。近年来 有关肝移植治疗肝门部胆管癌的文献表明，单纯肝移植、肝 移植联合部分胰十二指肠切除、腹腔脏器联合移植等由于五年生存率偏低、肿瘤复发及较高的手术病死率等因素现已趋 于淘汰，而新辅助疗法联合肝移植的Mayo经验和新辅助局 部疗法联合肝移植的UCLA经验的兴起，使得肝移植治疗的 方式重新获到重视。最新的研究也证实，对于无淋巴结浸润 的患者行肝脏移植，三年和五年生存率可达到63％和50％。

五、放疗和化疗

目前临床采用的放疗方式主要分为单纯的外照射及外 照射结合腔内放疗。我国学者陈大朝等报道，采用胆管支架 置人联合放疗，可使晚期肝门部胆管癌患者的中位生存期延 长6．5个月。目前针对肝门部胆管癌患者的化疗方案主 要是顺铂与吉西他滨的联用。虽然有研究证实其对于改善肝 门部胆管癌患者的生存期作用并不大，但有学者认为，对 已失去手术切除机会的患者该疗法还是有一定积极意义。

六、光动力疗法
 
光动力疗法是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一 种新的疾病治疗手段。该疗法相对传统的手术、放疗和化疗 手段具有独特的优势。一项多中心研究表明，在姑息性胆道 支架治疗的患者中，如果联合使用光动力疗法可以使患者平 均生存期提高2～3个月。Wiedmann等的研究结果也 表明进行光动力治疗的患者一年生存率可达83％。由于该疗法创伤小、毒性轻微、重复性好、选择性好，故可用作姑息性治疗或手术切除的协同。 随着诊断技术的发展和治疗技术的革新，肝门部胆管癌 患者的中位生存期已有所改善，但其术后并发症和病死率仍 然较高。对疾病的早期诊断和获得根治性切除是术者和患者共同追求的目标。这就要求我们对该疾病要进行更为深 入的研究，以期为临床决策提供更多的参考，继而改善患者 的生活质量及生存期。