NCCN 中枢神经系统指南解读系列（一）

总  论

2014年，在美国估计有23380名患者被诊断为颅内及其他中枢神经系统的原发性恶性肿瘤。这些肿瘤导致大约14320例患者死亡。原发脑内肿瘤的发病率在过去30年内逐年提高。向中枢神经系统转移的肿瘤也越来越多，大约是原发性颅内肿瘤发病率的10倍。大约有20-40%的其他系统癌症可能发生颅内转移。

处理原则

原发性颅内肿瘤与转移性颅内肿瘤是一组异质性的肿瘤，在疾病预后与治疗策略上都明显不同。原发性颅内肿瘤的疾病谱从毛细胞星形细胞瘤（一种发病例较低、非侵袭性的且能够手术完全切除治愈的肿瘤），到多形性胶质母细胞瘤（一种脑内最为常见成人的脑实质内肿瘤，侵袭性非常高，临床几乎无法治愈）。同样，转移性脑肿瘤的患者可能有进展非常迅速的其他系统肿瘤，也可能根本没发现有其他系统肿瘤。这些患者可能有一个或十数个颅内转移病灶，它们可能对放化疗十分敏感，也可能对放化疗非常抵抗。因为这些疾病明显的异质性，因此十分有必要个体化的判断每个患者的临床预后并制定治疗方案，并与患者进行个体化的沟通。此外，中枢神经系统肿瘤与一系列临床症状相关，包括：水肿、癫痫、内分泌改变、疲乏、精神症状以及静脉血栓，都会严重影响患者的生活质量。制定合适的治疗方案，一定需要多学科的合作，包括神经外科医师、放射治疗医师、肿瘤医师、神经病学医师以及神经影像医师。对于任何颅脑恶性肿瘤，NCCN都推荐在病理结果确定后针对每个病例进行多学科回顾。更多的多学科协作和联合治疗包括不同并发症的药物治疗指南肿瘤治疗原则章节展示。

治疗原则

外科医生和放射科医生在治疗成人脑肿瘤时，要遵循几个原则。不论肿瘤是何种组织类型，外科医生需要能尽可能多的切除肿瘤的同时提供最佳的治疗结果（最大范围的安全切除，maximal safe resection），尽可能的降低手术致死率，并且提供足够多的代表性组织样本以保证准确的诊断。在决定手术的切除程度时，要考虑以下几项因素：①患者的年龄和生活表现（PS）状态；②与大脑“功能区”的临近程度；③利用侵袭性手术解决病变占位效应的可能性；④肿瘤的可切除程度（肿瘤的部位与数目）⑤复发脑肿瘤患者距离上次手术的时间。

手术方式包括：立体定向活检，开颅活检（open biopsy），次全切除（subtotal resection）和完全切除（gross total resection, GTR）。病理诊断十分重要，但没有足够的组织标本是无法保证的。此外，术后MRI，包括平扫和增强都必须在术后24-72小时内完成，从而准确的表明肿瘤切除程度。

放射肿瘤科医师利用不同的治疗模式来治疗原发颅内肿瘤的患者，包括：间质内放疗（brachytherapy）、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic RT）以及立体定向放射外科（SRS）。标准的分割外照射（fractionated external beam RT）是最常见的方式，低分割对于部分患者可能是一种选择（例如老年患者以及神经功能有缺失的患者）。针对原发脑肿瘤的放疗靶区一般是局部的（包括肿瘤组织和周围组织），而针对转移性肿瘤的则一般采取全脑放疗和立体定向放射外科。

肿瘤类型

NCCN指南关注的是成人中枢神经系统肿瘤的治疗，主要包括：间变型胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、低级别浸润性星形细胞肿瘤和少突星形细胞肿瘤、室管膜瘤、转移性肿瘤、软脑膜转移性肿瘤、非艾滋病相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤以及转移性脊髓肿瘤。2010和2011版本又加入了包括脑膜瘤、原发性脊髓肿瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNET，排除嗅神经母细胞瘤）。这些指南每年更新，更新内容包括新的知识或治疗原则。不过，由于这一领域持续的进展，应用者需要应用所有可能的知识来决定这部分患者最佳的临床治疗选择。

低级别浸润性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤

弥漫浸润的低级别胶质瘤（包括星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤以及混合型少突星形细胞瘤）是一类临床表现多样、少见的恶性肿瘤，WHO分级II级。EORTC的两个III期临床研究的多因素分析显示低级别胶质瘤的高风险因素包括：年龄≥40岁，组织学显示星形细胞瘤，肿瘤最大直径≥6cm，肿瘤过中线，术前存在神经功能缺损。另外的北美人群中203例患者的验证性研究表明，基于EORTC风险评分系统，高风险组（大于两个风险因素）中位生存时间3.9年，低风险组中位生存时间10.8年。

癫痫是低级别胶质瘤最常见的症状（81%），而且与少突胶质细胞瘤更为相关。首次发病到诊断的时间从6-17个月不等。这类肿瘤通常在CT/MR表现为增强不明显的低信号区。

弥漫性星形细胞瘤病变局限程度差，侵袭性更强，并且更容易向高级别星形细胞瘤进展。尽管他们通常被认为是良性的，但他们具有侵袭性活性，大约半数患者在5年内间变。最常见的非侵袭性星形细胞肿瘤是毛细胞星形细胞瘤，通常是局限性的，可以外科全切除，而且很少发生恶性转化。因为毛细胞星形细胞瘤通过单纯外科手术治愈，因此不在NCCN指南关注范围内。

少突胶质细胞瘤被认为是起源于少突胶质细胞，然而混合性少突星形细胞瘤可能来源于共同的胶质祖细胞。从影像学上看，低级别少突胶质细胞瘤边界清楚，有时会发生钙化，通常不增强。其典型的“煎蛋饼样变”在福尔马林切片上表现更明显，而在冰冻切片上表现不明显。超过半数的少突胶质细胞瘤具有特异的分子基因突变（1p/19q染色体共缺失），这可以帮助鉴别其他肿瘤。II级的少突胶质细胞瘤相比于混合性和星形细胞瘤有更好的5年生存率，三者5年生存率分别为70%，56%和37%。

治疗

1. 手术治疗

针对浸润性低级别胶质瘤的最佳治疗方案目前还未确定，外科手术仍是最重要的诊断与治疗手段。手术治疗的首要目标是提供足够多的肿瘤组织来明确病理和进行分级。对于病变部位较深，处于重要功能区的病变一般采取穿刺活检。但活检有时也会产生误导，因为病变组织在细胞形态、有丝分裂、以及坏死程度上在不同的部位不同，导致病理诊断级别降低。

在低级别胶质瘤治疗中采取最大限度肿瘤全切的作用仍有待明确，由于这些肿瘤相对少见，发表的研究中患者通常治疗数十年，这些更加重了治疗评价的变数。比如：早期的研究表明激进的外科切除可能带来生存上的获益，但新的和当代的研究相比，其研究方式已经变得不可靠。此外，很多患者接受放疗，因此网络化疗效中外科手术切除在治疗效果的价值很难评估。多数回顾性的研究仍建议大范围的切除可以出现生存获益，尽管仍有部分研究报道结果相当。不过，最大范围的安全切除有可能延缓或阻止恶性进展与复发。

从生物学角度考虑还是支持尝试星形细胞瘤的完全切除。第一，肿瘤内部可能存在高级别的病灶，这些很难反映在少量组织切片中；第二，更彻底的切除可能会降低肿瘤细胞去分化能力和向更高级别肿瘤分化的风险；第三，大范围的降低肿瘤负荷，可能提高放疗效果。基于这些考虑，首次治疗时通常推荐应该尽可能多的切除肿瘤（靠术后MR验证），同时要避免神经功能受损。低级别的少突胶质细胞瘤通常在额叶，并且边界清楚，因此更容易全切。但如果肿瘤累及功能区，完整切除难以实现，激进的全切可能引起神经功能缺失。

2. 放射治疗

对低级别胶质瘤患者实施术后外放射治疗的合适时间尚无统一观点。部分肿瘤医师主张，术后尽早实施EBRT，而其他一部分则主张在肿瘤出现明显进展时再实施放疗。EORTC实施了一项关于比较低级别胶质瘤接受EBRT时机的研究。EORCT 22845试验中，罹患低级别胶质瘤的患者被随机分到接受术后即刻接受54Gy RT和不进行即刻放疗组。中期分析中，即刻放疗组患者的5年的无进展生存率显著高于延迟RT的患者（44%vs 37%，P=0.02）。但是，二者的5年总生存率无明显差异，提示延迟RT是一部分选择性患者的选项。长期随访显示早期放疗并未延长患者的总生存情况 （7.4 vs 7.2年），但癫痫得到了更好的控制。尽管对年轻的、健康的、无神经功能缺失的病人采取延迟放疗的方案可能存在争议，但对于老年患者、在肿瘤次全切后实施及早放疗已经得到公认，因为这部分患者的预后可能与间变型星形细胞瘤相似。如果计划放疗延迟，对于手术后仅接受观察治疗的患者一定要定期进行影像随访。另外，对于EORTC高风险的低级别胶质瘤患者，一致的观点认为早期的直接放疗无论是在无进展生存与总生存方面都有显著的获益。

当对低级别胶质瘤患者实施放疗时，应该有严格限定的边界。因为这些肿瘤强化不明显，T2像和/或Flair像是确定肿瘤边界的最佳方法。临床靶区（CTV）是指T2像和/或Flair像边界外1到2cm。每次放疗都要尽可能多的降低CTV以外的剂量，这一点可以通过三维适型（3-dimensional Planning）放疗或者调强放射治疗（Intensity-modulated RT,IMRT）实现。针对低级别胶质瘤的标准放疗剂量是45-54Gy，分割剂量1.8-2Gy。在45-54Gy剂量是基于对周围脑组织的相对安全性和没有证据显示提高剂量能够提高获益的基础上确定的。EORTC的随机研究中，在低级别星形细胞瘤中观察45Gy与59.4Gy的放疗剂量的生存。中位随访6年后，5年无进展生存时间和总生存时间相同。在另外一个NCCTG、RTOG和ECOG的联合研究中，患者被随机分为两组，①50.4Gy，28分割，或②64.8Gy, 36次分割，中位随访6.3年后，5年无进展生存时间和总生存时间再次出现相同。这提示在低级别胶质瘤中，低剂量的RT可能和高剂量的RT具有相同的疗效。由于无证据显示立体定向放射治疗在治疗低级别胶质瘤上的优势，因此这一治疗方法不被推荐的。

3. 系统治疗

化疗并非低级别胶质瘤传统的一线核心治疗手段。一些数据支持替莫唑胺的辅助化疗，但由于没有一致性的统一观点，仅仅是2B级证据。一项关于替莫唑胺的Ⅱ期临床研究表明，46名患者使用替莫唑胺的客观反应率是61%。部分长期剂量方案客观反映率为20%-52%。RTOG实施一项临床研究（RTOG9802）中，针对较好预后组（年龄<40岁，完整切除）只进行观察，针对较差预后组（年龄≥40伴有任何切除形式或年轻患者未进行全切除）随机分为放疗联合或不联合PCV化疗。早期结果中PCV提高了无进展生存但是并没有提高总生存，长期结果报道中，PCV组出现生存获益。

由于缺乏随机试验证据，多种方案都可以用来用于复发以及进展的低级别胶质瘤的治疗，包括替莫唑胺，洛莫斯汀或卡莫斯汀，PCV方案以及铂为基础的化疗方案。

既往的研究还表明，少突胶质细胞瘤患者，尤其是具有1p/19q联合突变的患者，可能是化疗更好地治疗对象，他们对化疗更为敏感，但缺乏前瞻性的研究。

NCCN推荐

首要和辅助治疗

如果可能的话，推荐对低级别的浸润性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤实施最大范围的安全切除，实际的切除范围依靠术后72小时内的T2或者FLAIR像MRI来确认。如果考虑可能是少突胶质细胞瘤，则有必要进行1p/19q联合缺失的检测，因为它是预后较好的因素。对于一部分患者，有选择的实施观察治疗也是合适的。NCCN同样关注低级别胶质瘤中IDH1或IDH2发挥的角色。IDH基因的突变在低级别胶质瘤患者中较为普遍，也与良好的预后相关。但常规进行IDH基因突变此次并没有被纳入推荐，因为它对于治疗的影响不大。

以下因素被认为是低级别胶质瘤患者的低风险特征：年龄小于40岁，KPS评分≥70，无神经功能受损或受损程度很轻，组织学显示少突胶质细胞瘤或混合型少突星形细胞瘤，肿瘤直径小于6cm，1p19q联合缺失，IDH-1或IDH-2突变。如果患者有下列因素超过3项，则被定义为高风险：年龄≥40岁； KPS评分＜70；肿瘤直径≥6cm；肿瘤过中线，术前存在神经功能缺损。其他不利因素包括无1p/19q联合缺失，野生型IDH1与IDH2。 如果手术实现全切除，低风险患者可以考虑暂时观察而不采取辅助治疗。然而，必须对患者实施严密随访，因为这些患者中超过半数的患者最终会发生进展。高风险的低级别胶质瘤患者其生物学行为仍然侵袭性更高，因此推荐辅助放疗和化疗（2B级证据）。

对于那些只接受了立体定向活检、开颅活检或部分切除的患者，应该立即接受分割放疗或化疗（2B级证据），特别是症状未能控制或进展时。考虑到放疗的神经毒性，一部分无症状残余肿瘤以及症状稳定的患者可以先接受随访，直至病情进展。随访中患者需要进行MRI检查，前5年每3-6月复查，之后每年复查。

复发

在复发时，如果患者如果先前接受过放疗，推荐患者接受手术后实施化疗。化疗后进展的选择包括：①改变化疗方案；②考虑再次接受放疗；③最好的支持治疗。如果患者在首次放疗后有超过2年的无进展生存，或在首次放疗靶点外部出现新发病灶，或者复发病灶体积较小，再次放疗是一个很好的选择。如果患者既往未接受过放疗，可以首先接受手术治疗，然后再接受放疗或化疗（2B级证据）。