治疗炎症性肠病的相关药物禁忌症解读

       炎症性肠病（IBD）治疗药物有：巯嘌呤类药物，甲氨蝶呤，钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢菌素），抗TNF 药。

一、巯嘌呤类药物（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）

       禁忌证：

       （1）已知对该类药物过敏，例如发热、胰腺炎、流感样症状；可有恶心/呕吐（使用硫唑嘌呤时恶心的IBD 患者，半数将耐受6-巯基嘌呤。）

       （2）TPMT 纯合子缺陷（1/300）：有条件的可进行TPMT 检测。

       （3）未治疗的活动性感染。

       尚不清楚：EBV 血清学阴性的年轻男性是否禁用？如果在巯嘌呤治疗期间出现原发性EBV 感染，发生噬血细胞综合征的风险是否增加？

       可能/相对禁忌证：

       （1）同时使用别嘌呤醇（除非巯嘌呤剂量降至根据体重计算的正常剂量的25%，而且严密监测全血细胞计数）。

       （2）其他可能的药物相互作用：复方新诺明，血管紧张素转换酶抑制剂，5-ASA 导致对TPMT 的部分抑制

二、甲氨蝶呤

       禁忌证：

       （1）已知对甲氨蝶呤或其制剂的某种成分过敏。

       （2）妊娠：可导致胎儿死亡、胚胎毒性、流产或致畸。

       （3）可能生育的女性，除非其明白一旦怀孕后该药对胎儿的严重风险。

       （4）哺乳。

       （5）酗酒、酒精性肝病，以及其他慢性肝病。

       相对禁忌证：

       （1）药物相互作用：同时使用NSAID 可能加剧骨髓抑制、再生障碍性贫血和胃肠道毒性。

       （2）如果已有血液学异常，应谨慎使用。甲氨蝶呤对所有细胞系均可引起骨髓抑制。

       （3）慢性乙型或丙型肝炎。

       （4）活动性感染。

三、抗 TNF 药物

       禁忌证：

       （1）既往对该类药物严重过敏。

       （2）中至重度心力衰竭患者使用英夫利昔的剂量＞5 mg/kg。

       （3）活动性严重感染，包括侵袭性真菌感染（组织胞浆菌病、球孢子菌病、曲霉病、芽生菌病和肺孢子虫病）；近期严重组织胞浆菌病，考虑采用伊曲康唑预防3 个月。

       （4）乙型肝炎病毒感染。

       （5）慢性或复发性感染。

       （6）潜伏性结核病——应在开始抗TNF治疗之前启动抗结核治疗；开始抗TNF 治疗之前的抗结核治疗时间尚不明确。

       （7）多发性硬化症、视神经炎或其他脱髓鞘疾病史。

       （8）同时使用阿那白滞素或阿巴西普。

       对于已知患有恶性肿瘤（除了已治愈的非黑色素瘤皮肤癌之外）的患者，在启动抗TNF治疗之前考虑其风险-获益比。

       抗TNF 药物相关脓毒症死亡风险最高的人群：

       （1）老年：平均年龄63 岁（系统综述）；67 岁（梅奥医院前500 例英夫利昔治疗数据）。

       （2）合并多种共病。

       （3）同时使用类固醇、麻醉剂。

       （4）慢性疾病。

       TREAT注册试验的15000 患者年数据显示，严重感染与接受英夫利昔治疗的患者死亡风险显著增加有关（P=0.006）。对21 项研究、5356 例克罗恩病患者的荟萃分析显示，抗TNF组与安慰剂组的死亡率、恶性肿瘤发生率和严重感染发生率均无差异。

       其他神经副作用：格林巴利综合征、周围神经病变、无菌性脑膜脑炎、白质脑病、横贯性脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、进行性多灶性白质脑病（PML）、可逆性后部脑病综合征。

       充血性心力衰竭（CHF）与抗TNF 治疗：依那西普治疗CHF 的临床试验得出了阴性结果；英夫利昔治疗CHF 的临床试验：英夫利昔10 mg/kg 组死亡率最高；阿达木单抗：CHF事件发生率＜0.26 例/1000 人年；对于CHF 或LVEF 降低患者应慎用；NYHA 3~4 级患者禁用＞5 mg/kg 英夫利昔；怀疑CHF 时考虑超声心动检查±心内科会诊。

       肝脏毒性：在使用英夫利昔的患者中最常见，但是使用其他抗TNF 药物的患者中均有报告；处方信息中包含相关警告；肝细胞性＞胆汁淤积性损伤，常伴有自身免疫特征；停药后缓慢好转；罕见引起肝脏衰竭/肝脏移植。

       总结

       （1）常用的IBD 治疗药物有多种不同的副作用。

       （2）很多禁忌证与感染风险相关。

       （3）所有患者在启动生物制剂治疗之前均应筛查潜伏性结核病和慢性病毒性肝炎。